Page 722 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

680 AUTRES ANTTTUMORAUX

C maxplasm. de 6,5 à 42,8 g/mL excrétion rénale entre J2 et J3 15,8 %
Tmax très court conc. dans LCR (g/mL) 22 à 186
Clairance plasm. 4,73 Lh/m? conc. LCR/ conc. plasm. 0,6 à 7%
Vol. app. distrib. 1012 Lm? conc liq pleural/ conc plasm. envir. 1

La concentration plasmatique demeure, pendant une longue période, supérieure à la
concentration nécessaire à l'inhibition de la biosynthèse des polyamines.

6. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Les bis(amidinohydrazones) du glyoxal et de ses dérivés ont montré dès 1958 des pro-
priétés cytotoxiques sur l'adénocarcinome 755 et le sarcome 180 mais surtout sur la
leucémie L1210 inoculée IP à la Souris. Après des échecs (dus à la mauvaise résorption
intestinale) dans les essais précliniques utilisant la voie orale sur la foi des études chez
l'animal, une série d'essais par voie IV chez des patients atteints de leucémie aiguë ont
confirmé l'intérêt de la mitoguazone dans les leucémies myélocytaires aiguës, les lym-
phomes malins et certaines autres néoplasies.
En 1997, A. SANTA MARIA et al. montrent que le MGBG est cytotoxique pour les cellules
ovariennes du Hamster chinois (CHO) en culture de manière dépendante de la dose et
du temps d'exposition : les valeurs de la Cl sont d'environ 600 et 2 g/ml pour, res-
pectivement, 3 et 24 heures d'exposition.
Par ailleurs, comme beaucoup de structures bicationniques, telle que le MGBCP 7
(cf. 8.), analogue du MGBG, la mitoguazone présente des propriétés antibactériennes,
par exemple surHé/icobacterpylori. Les Staphylococcus aureus acquièrent souvent une
forte résistance aux sels d'ammonium quaternaires, diamidines (pentamidine, hexami-
dine), biguanidines (chlorhexidine) grâce à une protéine transmembranaire QacA de la
superfamille des transporteurs (gène qacA, transmis par plasmide) et à son homologue
QacB. Parmi les structures dicationiques, la mitoguazone n'est pas sensible à cette résis-
tance et il est possible d'envisager son utilisation en associations.
Dans d'autres domaines, toujours en relation avec ses influences sur le métabolisme
des polyamines, le MGBG se montre, par exemple, capable (T.D. JOHNSON et al., 1997)
de bloquer la dilatation des artères cérébrales provoquée par les ions K+ chez le Rat. De
manière comparable, la mitoguazone peut (comme l'eflornithine) inhiber l'action de la
prolactine sur diverses étapes de la lactation grâce à une baisse du taux de spermidine
(J.A. RiLEMA, 2000).
7. MÉCANISME D'ACTION
La mitoguazone présente un mécanisme d'action original parmi les antitumoraux.

7.1. MODIFICATIONS DU MÉTABOLISME
ET DE L'INCORPORATION DES POLYAMINES
Les effets cytotoxiques cités plus haut ont été Initialement attribués à une ressemblance
structurale avec la spermidine (spd) : H,N-(CH,)-NH-(CH,)-NH,, mais les études bio-
chimiques ultérieures ont permis de mettre en évidence ses rôles à divers niveaux du
métabolisme (figure 5) des polyamines (PA).