Page 725 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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(L1210 murine et leucémie humaine U937 ...) qui pourraient jouer le rôle de transporteur.
De même, dans la bordure en brosse des entérocytes du Lapin, de telles structures
affines ont été détectées.
Malgré le manque d'informations précises, il est possible de mesurer les flux de PA et
d'établir que la mitoguazone utilise ce système de transport intracellulaire des PA dont
les principales caractéristiques sont : spécificité, saturabilité et dépendance à la tempé-
rature, inhibition par les découpleurs de la phosphorylation oxydative, dépendance à la
prolifération cellulaire et dans certains cas à des régulations hormonales, dépendance aux
ions Na+ dans les neuroblastomes et l'ascite d'Erhlich, mais pas dans le tissu pulmonaire.
Dans des lignées cellulaires préalablement traitées au DFMO pour diminuer leurs con-
centrations en spd et ptc, les entrées de MGBG et de PA sont augmentées. L'effet de la
mitoguazone se traduit sur des lignées de neuroblastomes par une augmentation de
l'entrée de la ptc après 24h; mais après exposition prolongée, il y a déplétion en PA.
La mitoguazone et ses analogues se comportent ici comme des inhibiteurs compétitifs
du système de transport des PA dont l'effet peut être augmenté par exposition préalable
à l'eflornithine.

7.2. INFLUENCES DE LA MITOGUAZONE
SUR LES STRUCTURES MITOCHONDRIALES
ET LES FONCTIONS BIOÉNERGÉTIQUES
Le MGBG provoque un découplage de la phosphorylation oxydative dont la localisation
est mitochondriale.
La mitoguazone provoque in vivo comme in vitro des modifications importantes de la
structure des mitochondries. Ces effets apparaissent quand la concentration intracellu-
laire en MGBG est d'ordre millimolaire et se traduisent par des altérations des PA, des
inhibitions de la croissance cellulaire ou de la synthèse d'ADN et sont associés à une
diminution de la quantité d'ATP et de l'oxydation du pyruvate.
Dans les mitochondries hépatiques, A. TONINELLO et al. ont montré en 1999 que le
MGBG inhibe la fixation de la spm au site initial S, dont le rôle est aussi de réguler l'effet
inhibiteur des PA sur la perméabilité mitochondriale. Même si au site S,, responsable
aussi de l'internalisation de protéines cytoplamiques, il est possible de noter une légère
augmentation de la capacité sans modification de l'affinité, la résultante de ces deux
effets amène cependant une diminution de l'accumulation de la spm intramitochondriale.
Cet effet est cohérent avec les modifications du métabolisme énergétique et de la
réplication du génome mitochondrial.

7.3. SUPPRESSION DE LA DIVISION CELLULAIRE
ET ACTIONS SUR L'ADN
En présence de mitoguazone, de nombreuses cultures cellulaires et même des organis-
mes entiers, subissent des perturbations du cycle cellulaire et de la synthèse de l'ADN
nucléaire. Il est difficile d'attribuer de manière univoque ces effets, soit aux perturbations
du métabolisme des PA (cf. 7.1.) 0u de leur incorporation que le MBBG soit utilisé seul
ou avec un inhibiteur de I'ODC (DFMO), soit aux effets mitochondiaux (cf. 7.4.).
Il est bien établi que les PA stabilisent la structure de l'ADN par établissement de
liaisons ioniques (aux pH intracellulaires, les PA sont protonnées) avec les groupes phos-
phate de brins opposés. Une diminution globale des taux de PA peut provoquer des