Page 729 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

32. MITOGUAZONE 687

11. EFFETS INDÉSIRABLES - CONTRE-INDICATIONS -
PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

toxicité importance surveillance prévention
hématologique: thrombopénie, G1-G2 surveillance de la numération
leucopénie et de la formule sanguine
hypersensibilité GO
digestive : nausées, vomissements, G2-G3 hygiène buccale,
stomatite, mucite réduction de la posologie
alopécie G1

De manière particulière, la mitoguazone peut produire une hypoglycémie à relier à
l'analogie de sa structure avec celle des biguanides (cf. volume 4, chap. 2C 97-110). Il
est possible d'y pallier par la dilution dans une solution glucosée ou par administration
buccale concomitante de sucre. Les autres principes actifs à potentialité hypoglycé-
miante doivent faire l'objet d'une attention particulière.
Les précautions d'emploi et contre-indications sont celles de la plupart des antitumoraux.

12. ANALOGUES DES POLYAMINES

(compléments au volume 5, tome 2, p. 172 et suivantes)
12.1. DÉRIVÉS N-ALKYLÉS DES POLYAMINES
Il est possible selon CAsERO de dégager, parmi la grande quantité de composés synthé-
tisés, de grands traits des relations structure - activité (figure 8).
• Un premier groupe de substances est capable de provoquer l'induction de la SSAT,
une diminution de l'activité de l'ODC ; la déplétion en PA qui en résulte exerce un
effet cytotoxique in vitro comme in vivo. Deux classes se distinguent :
- les composés symétriques (biséthylés sur les azotes terminaux) tels que le
BENSpm (ou DENSpm) comportant trois chaînons méthylène entre les quatre azo-
tes et le BESpm en possédant 3, 4 et 3 de ces chaînons.
Le BENSpm provoque (CHEN et al., 2001) l'apoptose rapide des cellules SK-MEL28
(mélanome humain) par induction de la SSAT avec déplétion en PA, sans doute aussi
inhibition de PAO, fonmation d'acétylPA qui par oxydation fonment du peroxyde
d'hydrogène et de l'acétamidopropanal. Tous ces événements semblent concourir à
la perte d'intégrité mitochondriale, libération de cytochrome cet activation de chaîne
des caspases. C'est l'activation de la caspase 3 qui provoque l'apoptose.
Il faut signaler que le BEHSpm (4,4,4, avec les mêmes terminaisons), non seule-
ment se biotransforme en homospermidine présentant un temps de demi-vie tis-
sulaire élevé (15 j), contrairement au BENSpm qui se déséthyle et perd les restes
aminopropyle (t 112 = 15 j); c'est pourquoi ce médicament n'est pas prometteur
comme cytotoxique, mais se montre efficace dans les diarrhées des patients
développant le Sida (rôle des PA sur la motilité intestinale) ;
les composés asymétriques tels que le PENSpm et le CPENSpm nécessitent au
moins un substituant éthyle sur un des azotes terminaux, le second devant être de
volume modéré.