Page 730 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

688 AUTRES ANTTTUMORAUX

1) Modèle de relations structure-activité pour principes actifs cytotoxiques provoquant
l'induction de la SSAT
5,0A• n=1
5 A 6,4A n=2 SA"
'e a o.e"e .R?
,-,-(CH Y Ji +
H t'' H H t'' H 2'n H '' H HH
symétriques
R' R?Et, n=1 bis(éthyl)norspermine : BENSpm (3.3.3.)
n=2 bis(éthyl)spermine : BESpm (3.4.3.)
asymétriques
R' Et, R? =CH,-CC-H, n=1: PENSpm
R' Et, R? = CH,-cyclopropyle, n = 1: CPENSpm
2) Modèle de relations structure-activité pour principes actifs cytotoxiques ne provoquant
pas d'induction de la SSAT
5,0Ans1
6,4 A n = 2
10,2Ans5
SA" 5 A
3
' (3) @ Be ( ) n2
,'- - -{4
H A H H '' H (CH) H '' H HH
R' = Et, R? = CH,-cyclohexyle, n = 1: CHEXENSpm
R' = Et, R? = CH,-cycloheptyle, n = 5 : CHE-3-7-3
R' R? CH,-cycloheptyle, n = 5 : bis-CH-3-7-3
Figure 8 : Analogues N-alkylés de polyamines et éléments de relations structure-
activité (selon CASERO, 2001)
• Les lignées cellulaires de tumeurs pulmonaires SCLC (qui expriment l'oncogène v-
Ha-Rras et surexpriment c-Myc) subissent seulement un effet cytostatique alors que
les lignées correspondantes non-SCLC subissent un effet cytotoxique à des concen-
trations de l'ordre micromolaire.
En ce qui concerne ces composés induisant la SSAT, et notamment BESpm et
CPENSpm, il semble établi que la mort cellulaire intervienne par apoptose. Cette der-
nière serait provoquée par le stress oxydatif dû à H,O, formé par la DAO. Il est impor-
tant de noter que l'apoptose pourrait se produire sans intervention de la caspase-3.
• Plus récemment sont apparues des substances qui n'utilisent pas l'induction de la SSAT
et ne perturbent ni l'activité de l'ODC, ni celle de l'AdometDC ce qui a été montré notam-
ment sur des lignées de cancer de la prostate et des lignées non-SCLC. Ce sont, par
exemple, CHEXENSpm qui ressemble au modèle précédent, mais avec des substituants
volumineuxsur les azotes terminauxet surtout, les composés tels que CHE 3-7-3 0u bis-
CH-3-7-3 qui comportent un chainon central à sept chainons CH,. Le mécanisme de
leur cytotoxicité qui est souvent de l'ordre de 10 µM ne semble pas élucidé.
12.2. DÉRIVÉS DES PA À CONFORMATION RESTREINTE
Les interactions dynamiques entre !'ADN ayant montré que l'énergie minimale corres-
pond pour la PA à une conformation cisoïde entourant le grand sillon, il était naturel que
soient conçus des analogues de PA contenant, soit un cycle rigide, soit une ou plusieurs
insaturations.