Page 726 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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modifications significatives de la chromatine et de la structure de I'ADN pouvant favoriser
l'accessibilité des endonucléases et conduire à sa fragmentation.
La mitoguazone n'inhibe que faiblement !'ADN polymérase-a et la thymidine kinase
dans des systèmes non cellulaires, même si la réplication est profondément atténuée
dans les systèmes cellulaires.
En ce qui concerne d'éventuelles modifications de biosynthèses et d'éventuelles con-
séquences de l'analogie structurale mitoguazone-PA, il est bien établi que le MGBG ne
se comporte pas comme la spm et la spd qui accélèrent la phosphorylation de certaines
protéines à l'aide de kinases indépendantes des nucléotides cycliques et du Cat et qu'il
n'est ni un substrat, ni un inhibiteur des réactions contrôlées par la glutaminase où les
PA sont fixées de manière covalente aux protéines.

7.4. INDUCTION DE L'APOPTOSE
Il est établi que la diminution des taux de PA peut provoquer l'apoptose de thymocytes
(M.A. DESIDERIO et al., 1995), de neurones, de carcinomes humains du poumon et du
côlon et que l'administration de PA exogènes (J. HARADA, 1997) peut empêcher cette
mort cellulaire. Dans l'étude de C. RDMAN et al. en 1997, l'apoptose est provoquée par
l'addition de sélénium (sélénométhionine) au régime alimentaire.
Dans de nombreux essais de cytotoxicité réalisés sur des lignées cellulaires d'origine
humaine, notamment avec un analogue de la mitoguazone, le MGBCP 7 (cf. 8.), les modi-
fications morphologiques observées (condensation chromatique par exemple) sont
caractéristiques de la mort cellulaire programmée.
L'étude préclinique réalisée par K. DAvDSON et al. en 1998 sur trois lignées humaines
de lymphomes, une de cancer prostatique et deux de cancers mammaires montre que
la mitoguazone (à 1g/mL) induit une apoptose (attestée par le test à la désoxynu-
cléotidyle transférase terminale : Tdt et la cytométrie de flux : sous-populations
hypodiploides) significative au 3° jour et plus intense à la concentration de 10 mg/mL. Il
est de grand intérêt de constater que, comme dans les exemples précédemment cités
utilisant une déplétion en PA, la présence du gène p53 n'est pas indispensable.

8. RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ
8.1. ANALOGUES DU MGBG
Des dérivés proches de la mitoguazone et capables, comme elle, d'inhiber de manière
compétitive l'AdometDC et d'interférer à divers niveaux du métabolisme des polyamines
ainsi que provoquer le découplage de la phosphorylation oxydative ont déjà été décrits
au volume 5 (tome 2, p. 168).
A partir de la formule générale (tableau 2), des variations portant d'abord sur R et R'
ont été réalisées. Parmi ces composés, la bis(amidinohydrazone) ou bis(guanylhydra-
zone) du phénylglyoxal 5 se révèle (A. SANTA MARIA et al., 1997) moins cytotoxique que
la mitoguazone sur une lignée ovarienne du hamster chinois (CHO). La comparaison des
inhibitions enzymatiques entre MGBG et 5 montre pource dernier, une action légèrement
supérieure sur la DAO et une nettement plus faible sur l'AdometDC. Cet affaiblissement
est peut-être relié au fait que, selon les conditions de cristallisation, 5 peut donner nais-
sance à trois types de cristaux dont deux sont E-E, le troisième étant E-Z. Ce manque
de rigidité dû à des modifications des conditions de résonance et à l'existence de liaisons
hydrogène internes peut être responsable de la baisse de l'effet sur la décarboxylase.