Page 724 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

68.2 AUTRESANTTTUMORAUX

d'E. col). L'Adomet DC est présente en abondance aussi bien dans les cellules normales
que cancéreuses. L'enzyme est rapidement dégradée et synthétisée dans les tissus si
bien que sa demi-vie apparente est très courte (t < 60 minutes).
La décarboxylation de l'Adomet est augmentée d'au moins 10 fois sous l'influence
d'un large excès (saturation) de putrescine (ptc). Cette activation est inhibée par la mito-
guazone qui inhibe l'enzyme de manière compétititive (K, < 1 M; 0,23 M pour l'Ado-
metDC de levure) vis-à-vis de l'Adomet et non compétitive vis-à-vis de la ptc.
Les autres PA n'augmentent que de faible manière la décarboxylation de l'Adomet;
la spd n'est qu'un activateur faible, la spermine (spm) est inhibitrice.
De manière paradoxale, in vivo comme in vitro, l'utilisation de la mitoguazone se tra-
duit par une élévation du taux d'AdometDC (augmentation de 10 à 30 fois), l'interpréta-
tion la plus communément admise est celle d'une stabilisation de l'enzyme par formation
de l'imine avec le pyruvate empêchant sa dégradation.
Le MGBG diminue les taux de spd et de spm et augmente celui de ptc mais cela ne
peut expliquer l'effet antitumoral.
7.1.2. Inhibition de la diamine oxydase (DAO)
et de la polyamine oxydase (PAO)
Vis-à-vis de la DAO catalysant l'oxydation de la ptc en y-aminobutyrate, le MGBG est un
puissant inhibiteur (k, = 0,33 µM sur l'enzyme de rein de Porc) par un mécanisme non
compétitif. Au contraire, elle est d'action beaucoup plus modeste (µM) sur la PAO. Ainsi
se confirme l'activité inhibitrice forte des aminoguanidines sur les enzymes contenant un
ion Cut, alors qu'elle reste faible sur les enzymes flaviniques.
ln vivo, chez le Rat, dans divers organes, une augmentation modérée de ptc est cons-
tatée dont l'origine peut être multiple : inhibition de la DAO, stimulation de l'ODC, induc-
tion de la SSAT, augmentation du transport au niveau intestinal.
7.1.3. Effets sur la spermidine/spermine N'-acétyltransférase
(SSAT) et les interconversions des polyamines
La mitoguazone inhibe in vitro la SSAT de manière compétitive (k, = 8 µM, vis-à-vis de
la PA) ; il faut noter que cet effet inhibiteur est cependant plus faible que ceux exercés
sur la DAO et l'AdometDC.
En revanche, in vivo, chez le Rat, il est possible d'observer, lors de l'administration de
MGBG, une importante augmentation (10 fois) de l'activité SSAT que l'effet inhibiteur ne
peut combattre. La résultante de ces deux effets contraires est une facilitation de la voie
N'-acétylase-PAO et donc une élévation de la production de ptc à partir de spm et
surtout de spd. Ceci a été démontré avec la mitoguazone (comme avec le DFMO) dans
les foies de Rat.
7.1.4. Accumulation intracellulaire du MGBG
Si le mécanisme intime du transport des PA est maintenant bien connu chezEscherichia
coli avec la mise en évidence des gènes et des protéines qu'ils codent : PotA à PotF, et
si quelques informations sont disponibles concemant une levure (YW5-1B), des trans-
porteurs spécifiques ont été détectés chez des parasites ffrypanosoma cruzi, Crithidia
fasciculata et Leishmania donovan), il n'en est pas de mème chez les mammifères.
Cependant, si aucune protéine transporteur ne semble avoir été isolée et séquencée,
des études de photoaffinité ont permis de montrer l'existence de protéines de surface