Page 727 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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32. MITOGUAZONE

5 MGBG
k, (M) AdometDC de levure 65 0,23
k, (uM) DAO de rein de porc 0,17 0,33
Le composé 6, dérivé du diéthylglyoxal, a permis à Q. YuAN en 2000 de montrer que
des cellules intestinales IEC-6, dont la biosynthèse de spm et spd à partir de la ptc a été
bloquée par l'inhibition de l'AdometDC, perdent leurs capacités migratoires. Si ces cellules
ont été préalablement traitées au DFMO, la ptc exogène ne peut restaurer cette fonction
liée à la distribution des filaments d'actine, alors qu'au contraire, spm et spd en sont capa-
bles. Les rôles respectifs des PA dans cette fonction essentielle sont ainsi mieux cernés.
Des variations sur les substituants Z, fixés sur les deux azotes terminaux ont conduit
à sélectionner le dérivé bicyclopentylique 7. Ce dernier inhibe la croissance de nombreux
types cellulaires humains. Dans tous les cas, des signes morphologiques d'apoptose
sont observés; dans le cas du T-47D, il s'agirait d'une répression de l'expression de la
cycline D1 et donc de la progression du cycle cellulaire.
Sur le modèle de la souris C57BL/6 qui a subi une greffe de mélanome B16, le déve-
loppement de cette tumeur et surtout la formation de métastases sur un os implanté SC
sont, (20 mg/kg/j, IP, pendant 4 semaines) nettement limités (H. WAKABAYASHJ, 2000).
Tableau 2 : Dérivés de la mitoguazone

N° R R' Z dénomination abréviation
Me H H bis(amldinohydrazone) mitoguazone
du méthylglyoxal MGBG
5 Ph H H bis(amidinohydrazone) PGBG
du phénylglyoxal
6 Et Et H bis(amidinohydrazone) DEGBG
du diéthylglyoxal
7 Me H cyclopentyl bis(cyclopentylamidinohy- MGBCP
drazone) du méthylglyoxal

Les composés sélectionnés par Ciba-Geigy (cf. volume 5, tome 2, p. 169 et figure 6)
que sont les CGP 33937 et CGP 33829 sont des analogues contraints du MGBG à con-
formation imposée, présentant une cytotoxicité supérieure (Gl; = 0,5 M) sur une lignée
de cancers du sein humain (MCF-T) à celle de la mitoguazone (très faible inhibition à
partir de 6 µM).
L'inclusion des deux paires d'azotes terminaux dans des cycles 1,3-diazépine (8 et 9)
avec des situations différentes des insaturations (un seul tautomère de la partie guani-
dine, semble-t-il) conduit (KREzEL et GRACZYK, 1998) à des activités antileucémiques amé-
liorées, mais aussi à une toxicité accrue. Ce rôle favorable de la 1,3-diazépine sur la
cytotoxicité est confirmé pour l'amidinohydrazone 10 (figure 7).