Page 735 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

CHAPITRE 33

ALKYLPHOSPHOCHOLINES :
MILTÉFOSINE

ET ANALOGUES

COORDONNATEUR : J. BERNADOU

1. ORIGINE ET STRUCTURE
Les éthers de phospholipides et les lysophospholipides (figure 1) sont des composés
naturels dérivés des lipides membranaires et possédant d'intéressantes propriétés
biologiques: le facteur d'activation plaquettaire PAF entraîne agrégation plaquettaire et
vasodilatation, l'acide lysophosphatidique LPA et ses analogues sont de puissants
mitogènes pour les fibroblastes quiescents et sont capables de stimuler le système
immunitaire, par exemple en augmentant le pouvoir de phagocytose des macrophages.
Ces effets biologiques ont été à la base de la synthèse chimique de nouveaux analo-
gues phospholipidiques plus stables que ces produits naturels. C'est ainsi que des 1-0-
alkyl analogues de la 2-lysophosphatidylcholine comme l'édelfosine (figure 1) ont été
synthétisés. Ayant démontré une activité cytotoxique sur des modèles cellulaires variés,
ils ont été ensuite évalués pour leur activité antitumorale. Il a alors été montré que le
squelette glycérol n'est pas essentiel pour cette activité, ce qui a conduit à développer
en thérapeutique la classe nouvelle des alkylphosphocholines dont la miltéfosine est le
prototype (figure 1). À l'inverse de la plupart des agents antitumoraux qui ciblent l'ADN,
ces dérivés exercent leur action au niveau de la membrane cellulaire. En outre la milté-
fosine représente le premier agent antitumoral spécifiquement formulé sous forme d'une
solution pour usage topique.
DCI = miltéfosine. Hexadécylphosphocholine. Abréviation : HPC.
Dénomination chimique : hexadécyl 2-(N,N,N-triméthylamino)éthyl phosphate.
C,,H4NO,P. M, 407,6. CAS RN [(58066-85-6].

2. VOIE D'ACCÈS
Les phospholipides dérivés de la choline sont classiquement préparés par traitement
d'un alcool (glycérol, diol ou alcool gras) par BrCH,CH,P(O)Cl, suivi du déplacement
nucléophile du brome par la triméthyiamine (figure 2). Dans le cas de la miltéfosine,
l'alcool de départ est l'alcool palmitique. Le choix du milieu et des conditions réac-
tionnelles permet de limiter la réaction à la formation du diester en évitant la formation
d'un triester.