Page 741 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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34. PYRROLOBENZ ODIAZIPINES
Ainsi les adduits PBD-guanine 7 sont-ils positionnés dans le petit sillon.

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Ces adduits ont été caractérisés par RMN, cristallographie et analysés par modélisa-
tion moléculaire ; les deux configurations sont possibles au niveau de C''.La fréquence
des triplets formant les adduits est la suivante: 5'-Pu-G-Pu> 5'-Pu-G-Py > 5'Py-G-Pu
> 5'-Py-G-Py (G = guanine liée au PDB, Pu= purine, Py = pyrimidine).
Bien que pour l'essentiel ces propriétés vis-à-vis de l'ADN soient connues depuis une
vingtaine d'années, leurs liens avec les propriétés antitumorales sont loin d'être parfai-
tement établis.
Deux hypothèses sont avancées (BRAD P.G. et al.) :
- inhibition de la transcription de l'ADN ;
- reconnaissance du complexe PBD-ADN par une protéine cellulaire induisant l'apop-
tose.

3. PERSPECTIVES
Ces molécules ont connu, pour leur développement clinique, certains problèmes de car-
diotoxicité mais aussi un manque d'efficacité. la molécule double DSB-1208 qui établit
des pontages covalents interbrin de l'ADN se révèle plus active que l'anthramycine.
Dans le dérivé DC-81 9, le méthylène exocyclique aplatit le cycle pyrrole et augmente
l'affinité pour le petit sillon de l'ADN. Il stabilise l'ADN double-brin, sans provoquer de
cassure. 11 présente une cytotoxicité in vitro très élevée (IC = 22 pM vis-à-vis des cel-
lules A 2780). Il est en expérimentation clinique dans les cancers des ovaires résistants
au cisplatine. Les molécules hybrides 10 (n =2, 3, 4) associant l'anthramycine à des
dérivés de la nétropsine, qui a également une haute affinité pour le petit sillon de l'ADN,
possèdent in vitro des activités accrues.
N
N o~o:cç~):i
1 ~ """'1
n X;cc ocH, Hco -N,
O 8 DSB-120 R=H, O
9 DC-81 R=CH,