Page 87 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

CHAPITRE 3

AGENTS ALKYLANTS • •

GÉNÉRALITÉS

COORDONNATEUR : J.-D. BRION

Les agents ciblant l'ADN représentent une des classes les plus importantes d'agents
antitumoraux. Leur mécanisme d'action permet de définir deux familles de composés :
d'une part, ceux qui se lient de façon covalente à l'ADN, généralement désignés sous le
nom d'« alkylants » et d'autre part ceux qui induisent ou stabilisent ses coupures.
Les agents alkylants comptent parmi les cytotoxiques les plus anciennement utilisés
en thérapeutique. Ces molécules constituent les premiers exemples d'une recherche
systématique dans le domaine du médicament. Généralement, il s'agit de molécules
bifonctionnelles qui forment de puissants électrophiles réagissant avec des entités
nucléophiles présentes sur l'ADN, mais aussi sur des protéines. Il en résulte entre autres,
des pontages sur un même brin d'ADN ou entre les deux brinsd'un même ADN ou d'ADN
différents (figure 1) ou encore des liaisons acide nucléique-protéine. L'alkylation de
l'ADN, en empêchant la réplication et la transcription, aboutit indirectement à la mort
cellulaire selon des mécanismes développés dans le chapitre 1. Cependant, des enzy-
mes de réparation sont susceptibles de procéder au remplacement des parties défec-
tueuses de l'ADN et d'être à l'origine de résistances cellulaires.

1. LES DIFFÉRENTES FAMILLES D'ALKYLANTS
Les pharmacophores des alkylants, présentés dans le tableau 1, correspondent aux huit
familles que constitue cette classe de cytotoxiques :
- les moutardes à l'azote ;
les oxazaphosphorines dont le cyclophosphamide et l'ifosfamide;
les aziridines (ou éthylènes-imines) avec le thiotépa et la mitomycine ;
les nitrosourées (carmustine, lomustine ...) utilisées en raison de leur caractère lipo-
phile, dans le traitement des tumeurs cérébrales (gliomes) ;
les sulfonates d'alkyle dont le busulfan administré dans le traitement de la leucémie
chronique granulocytaire ;
les triazènes (dacarbazlne) qui agissent après activation métabolique (= prodrogues)
ou non;
- la mitomycine C citée ici au titre de représentant historique des cytotoxiques actifs
après bioréduction cellulaire. Le concept d'agents bioréductlbles est assez largement
étudié puisque la tumeur se trouvant dans un état hypoxique, ils sont censés cibler
plus spécifiquement la cellule tumorale. Les techniques mises en œuvre peuvent être