Page 91 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

3. AGENTS ALK YLANTS : GENÉRA LITES 47

PONT AGE INT ERBRIN DERE

Schéma 2 : Alkylation de l'ADN par les moutardes à l'azote (suite)
2.1.2. Nitrosourées
Le mécanisme d'action des nitrosourées (cf. chapitre 9) est étroitement lié à leur réac-
tivité chimique. Au cours des premières heures qui suivent l'addition (in vitro) ou l'admi-
nistration (in vivo) des nitrosourées, se forment d'une part, le diazohydroxyde qui se fixe
sur l'ADN (action alkylante) et d'autre part, l'isocyanate qui, en réagissant avec les grou-
pements nucléophiles des protéines, les inactive (action carbamoylante qui participe
également à l'effet cytotoxique) (schéma 3).

H,O
ou +

protéines
H
1
H-O / ADN
action carbamoylante
action a/kylante
Schéma 3 : Décomposition des nitrosourées

L'alkylation de l'ADN conduit à la formation de nombreux adduits (chloroéthylés ou
hydroxyéthylés) de la désoxyguanosine principalement sur les positions N, O de la base.
Le pontage interbrin est obtenu après monoalkylation de la désoxyguanosine par le diazo-
hydroxyde. Le composé intermédiaire se réarrange en un ion tricyclique qui réagit avec une
désoxycytidine voisine, créant ainsi une liaison dC-dG renforcée pardes liaisons hydrogène.
Le fait qu'en cas de déficience en système de réparation 06-alkylguanosine, les
lignées cellulaires animales soient beaucoup plus sensibles aux nitrosourées, accrédite
ce mécanisme.
La fixation du pharmacophore nltrosourée (alkylant le grand sillon) sur une structure se
liant plus spécifiquement au petit sillon de l'ADN, conduit à des conjugués alkylant des posi-
tions non classiques telles que l'azote N de l'adénine du petitsillon. Cette stratégie a conduit
à de nouveaux cytotoxiques qui diffèrent des précédents par les sites d'alkylation mis en jeu.