Page 94 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

50 MEDICAMENTINDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE l 'ADN

Tableau 2 : Les pontages interbrins les plus fréquemment observés
caractéristique du principal
alkylant sillon de l'ADN concerné
pontage interbrin
moutardes à l'azote dG N- dG N grand
oxazaphosphorines dG N- dG N grand
(cyclophosphamide)
altrétamine dA-NH,° - dA-NH,° grand
nitrosourées dC N?- dG N grand
(chloroéthylnitrosourées)
busulfan dC N- dG N grand
triazènes dc N?- dG N' grand
mitomycine C dG N dGN petit
complexes du platine aG N- aG N grand
mineur (5-10 %)

2.2. LES ALKYLANTS ACTIFS PAR BIO-OXYDATION
Le cytochrome P 450 est largement impliqué au cours de la transformation oxydative
des prodrogues en agents alkylants.
Les oxazaphosphorines (cyclophosphamide, ifosfamide, cf. chapitre 6) ont été les pre-
miers cytotoxiques de cette famille. Après oxydation du carbone 4 de l'hétérocycle par les
isoformes du cytochrome P 450 (CYP286, CYP3A4 et CYP2C chez l'Homme), la 4-hydroxy-
oxazaphosphorine franchit les membranes cellulaires contrairement à la prodrogue, s'ouvre
spontanément pour donner l'aldophosphamide. L'ouverture du cycle s'accompagne d'une
réaction de rétro-Michael, qui libère l'acroléine et le phosphoramide bis-chloroéthylé (appelé
aussi « moutarde phosphoramide »), conduisant par hydrolyse à la nor-chlorméthine.
L'amine secondaire évolue ensuite vers une chloroéthylaziridine. Une alcool déshydrogé-
nase transforme l'alcool intermédiaire en 4-oxo-oxazaphosphorine qui se lie aussi à l'ADN.
C o,,,o Cl P450
P,N,,...,___,,.
11,
Cl

+ CH,H+-HO nor-chlorméthine chloroéthylaziridine
Schéma 7 : Bioactivation du cyclophosphamide par les cytochromes P 450

La bic-oxydation par les cytochromes a lieu exclusivement au niveau hépatique. Or,
les métabolites alkylants doivent parvenir à la tumeur par voie sanguine. Afin d'augmen-
ter l'efficacité et de diminuer les effets indésirables, des expériences de transfection du