Page 96 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

52 MEDICAMENTINDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

nitrés ou des structures quinoniques. Métabolisées spécifiquement au niveau de la
tumeur, ces prodrogues épargneront, a priori, les tissus sains en normoxie.
Plusieurs enzymes, dont la DT-diaphorase, sont impliquées dans l'activation par bio-
réduction. La DT-diaphorase (NAD(P)H: quinone oxydoréductase : EC 1.6.99.2) est une
flavoprotéine qui catalyse la réduction à 2 électrons de nombreux substrats en utilisant
le NADH ou NADPH comme donneurs d'électrons et qui active certains composés en
espéces toxiques (cf. chapitre 39). Si cette enzyme est surexprimée dans certains types
cellulaires tumoraux (côlon, cancers du poumon à petites cellules ou non, mélanomes ...),
pour un même type de tumeur, la variabilité d'activité enzymatique entre patients est très
grande, imposant avant toute administration de la prodrogue de disposer du profil enzy-
matique du malade.
D'autres enzymes semblent aussi jouer un rôle non négligeable: cytochrome P 450
réductase, cytochrome b5 réductase, xanthine oxydase et xanthine déshydrogénase...
ou encore nitroréductases bactériennes.
La mitomycine C (cf. chapitre 8) est le prototype de ces prodrogues activées par bio-
réduction. Réduite par la DT-diaphorase et d'autres systèmes enzymatiques, elle forme
des adduits covalents avec l'ADN (principalement sur les positions N et N de la gua-
nine) à l'origine des pontages intra et interbrins responsables de l'effet cytotoxique.
Parmi les molécules en développement clinique, le EO9 Neoquin est une indoloquinone
analogue de la mitomycine C réduite par la DT-diaphorase et indiquée dans le traitement
du cancer de la vessie.
Le concept de prodrogues bioréduites a été étendu à d'autres séries chimiques,
comme les N-oxydes (tirapazamine, cf. chapitre 39), les nitro-imidazoles (misonidazole,
pimonidazole ...) ou encore les ortho-nitrobenzamides réduits par les nitroréductases en
générant des radicaux intermédiaires (cf. chapitre 39).

BIBLIOGRAPHIE
RAJSKI S.R. et al., DNA cross-linking agents as antitumor drugs. Chem. Rev. 1998,
2723-2795.