Page 92 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

48 MÉDICAMENTS JNDUJSAIVTDES MODIFJCA770NS COVALENTES DEL'ADN

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Schéma 4: Pontage interbrin dC-dG induit par les nitrosourées

2.1.3. Triazènes
L'acttvité antitumorale des triazènes mono ou bicycliques (dacarbazine, témozolomide,
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cf. chapitre 10) est imputable à la méthylation des positions N et surtout 06 de la
désoxyguanosine et N° de l'adénosine (mais d'autres sites sont aussi concernés) après
une bioactivation qui génère les espèces chimiques méthy1antes: l'ion méthyldiazonium
et le diazométhane. La 06-alkylguanine-ADN alkyltransférase (OGAT ou MGMT: EC
2.1.1.6.3.) est une enzyme capable de réparer I'ADN ainsi endommagé, en transférant le
groupe méthyle de la guanine du grand sillon sur une de ses cystéines. L'élévation du
taux de OGAT est à l'origine de phénomènes de résistance (cf. chapitre 42).
H,NOC\.._ _
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N~y'cH,
0
dacarbazlne témolozomlde
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H,C-41 E N
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OGAT
0
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Schéma 5 : Mé1hyla1ion de la guanosine par les triazènes et réparation par l'OGAT