Page 88 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux
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44 MEDICAMENTINDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN
sophistiquées (Tumor Amplified Protein Expression Therapy TAPET, appelée aussi
Gene Directed Enzyme Prodrug Therapy GDEPT) ;
les complexes du platine dont à l'origine, un composé inorganique, le cisplatine. Son
intérêt réside dans le large spectre antitumoral atteignant de nombreux cancers soli-
des. Les composés de deuxième, voire de troisième génération correspondent à des
composés organoplatines actifs par voie orale.
liaison H interbase
+ +O·
ADN double brin agent alkylant monoadduit
bilonctionnel
pontage pontage pontage pontage monoadduit
intrabrin interbrin interhélice ADN-protéine hydrolysé
bisalkylation de T'ADN
-
V
Figure 1 Les différents types de pontages6E!!RgOMs
2. MÉCANISME D'ACTION
Les « alkylants , activés préalablement ou non'éb,a@@@}.d'alkylation, se fixent de façon
covalente sur les atomes de soufre, d'oxygène, d'@ztedesases et sur les groupements
phosphate de l'ADN. Leureffet cytotoxique est lié en grande partie à l'alkylation des bases
puriques et pyrimidiques de l'ADN; sont concernées d'une part, les positions N, O° et
N' de la guanine, les positions N', N? et N' de l'adénine ainsi que la fonction aminée en
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C et d'autre part, les azotes et oxygènes N et O de la cytosine et O? et O de la thymine.
Si le site principal d'alkylation concerne la position N de la guanine, les adduits
N-alkylguanine ne sont pas pourautant considérés comme responsables de l'effet cyto-
toxique à la différence des adduits N-alkyladénine et O°-alkylguanine cytotoxiques et
mutagènes.
L'azote N de toutes les guanines n'est pas cependant systématiquement alkylé. En
fonction de l'alkylant, des séquences spécifiques d'ADN sont touchées. L'environne-
ment joue une grande importance. En effet, dans le noyau, l'ADN s'entoure autour des
histones pour former les nucléosomes. L'ADN internucléosomique (appelé aussi « linker
DNA ») moins protégé par ces protéines est plus sensible à l'action des alkylants.
