Page 90 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

46 MÉDICAMENTINDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

Selon l'activation de la molécule, seront ici distingués :
- les alkylants directs ou assimilés ;
- les alkylants actifs après bio-oxydation ;
- les alkylants actifs après bioréduction.

2.1. LES ALKYLANTS DIRECTS
2.1.1. Moutardes à l'azote
Les moutardes à l'azote (chlorméthine, chlorambucil ou melphalan, cf. chapitre 4) ont
été les premiers alkylants découverts et occupent toujours une place en thérapeutique.

Cl
,'
HCN
"
Cl
chlorméthine chlorambucil

Il a été montré avec la chlorméthine la formation de pontages interbrins N-N? de la
5
3
guanine dans la séquence 'GNC ' de l'ADN (N étant un désoxynucléotide tel que dA,
dG, dC ou dT). Des études récentes ont montré que, pour que le pontage puisse se
réaliser entre les 2 azotes distants de 5,1 Â, l'ADN doit légèrement se déformer. Cette
modification de conformation de l'ADN est caractéristique de l'effet des moutardes à
l'azote, ce qui les différencie des autres agents alkylants pour lesquels le pontage est
réalisé dans un état de distorsion minimal. La déformation engendrée modifie alors les
interactions ADN-protéines (reconnaissance et/ou affinité) et participe à l'expression de
l'activité cytotoxique.
Les moutardes à l'azote ne manifestent pas une grande affinité pour l'ADN et par ailleurs
sont facilement hydrolysées. Ces caractéristiques justifient les recherches entreprises pour
accroitre l'affinité moutarde-ADN afin d'obtenirdes molécules plus puissantes. Ainsi, en con-
juguant une structure bis(chloroéthyl)amine aromatique et un noyau 9-aminoacridine, il a été
possible d'obtenirdesdérivés environ dix fois plus actifs que le chlorambucil dont ils dérivent.

MONO-ADUIT
PONTAGE INTERBRIN MONOME RE N7-pis-6G

Schéma 2: Alkylation de l'ADN par les moutardes à l'azote