Page 93 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

3. AGENTS ALKYLANTS : GÉNÉRALITES 49

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2.1.4. Complexes du platine (Pt )
Le cis-diamminedichloroplatine ou cisplatine (DCI) n'a fait véritablement son entrée
en thérapeutique que depuis une trentaine d'années (cf. chapitre 12.2). L'alkylation de
l'ADN est précédée d'une nécessaire transformation in situ du complexe en intermé-
diaires électrophiles. Deux voies aboutissant à la platination de l'ADN sont
reconnues : la première fait intervenir, par déplacement des ligands chloro lors du
passage intracellulaire membranaire, des aquo-complexes, la seconde fournit des
complexes avec des ligands soufrés (méthionine, cystéine ...). A la différence des
autres agents alkylants, le cisplatine forme essentiellement des ponts intrabrins (90-
95 %) entre les azotes N de deux guanines vicinales (65 % de la platination) ou
séparées par un nucléotide, mais aussi entre les azotes N d'une adénine et d'une
guanine.

voie des aquo-comple1/ ~ des complexes soufrés

~/ Lg = ligand

H,N, NH,
O ® ,>( ®JC
O
J(
w iv y CI %
"Y
y -4,
ADN ADN
Pontage intrabrin (95 % de la platination)
N'-bls-dG (65 %)
Schéma 6 : Pontage intrabrin induit par les complexes du platine
Le pontage interbrin reliant l'azote N 7 de deux guanines d'une séquence °'GpC?' est
minoritaire (5 à 10 % de la platination), mais en revanche, induit d'importantes modifica-
tions conformationnelles de l'ADN qui perturbent nettement le positionnement des fac-
teurs de transcription.
Le tableau 2 présente en fonction de l'agent alkylant, les différents types de pontages
interbrins.