Page 95 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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3. AGENTSALKYLANTS GÉNÉRALITES

gène codant pour CYP2B1 ont été réalisées sur des cellules gliales C6 de Rat et des
cellules MCF-7 humaines. Les cultures cellulaires deviennent alors sensibles aux effets
cytotoxiques du cyclophosphamide. Implantées chez des souris athymiques, les cellules
transfectées sont plus sensibles que les cellules normales à l'action des fosfamides.
Ainsi, il a été montré que l'expression de CYP augmente considérablement les effets du
cytotoxique sans accroître les signes toxiques. Pour être totalement efficace, cette stra-
tégie doit être accompagnée d'une transfection du gène codant pour la flavoenzyme
NADPH P 450 réductase indispensable à la régénération de CYP. Ce concept de thérapie
après amplification de l'expression d'une protéine au niveau tumoral (Tumor Amplified
Protein Expression Therapy TAPET, appelée aussi Gene Directed Enzyme Prodrug The-
rapy GDEPT ou encore Genetie Prodrug Activating Therapy) répond au principe suivant:
le gène codant pour l'enzyme est introduit par l'intermédiaire d'un vecteur, viral ou non,
dans la cellule tumorale. La protéine enzymatique surexprimée uniquement à ce niveau
y convertit la prodrogue inactive en cytotoxique. Dans cette approche, qui implique une
expression spécifique au niveau de la cellule tumorale, quelques combinaisons
enzyme/prodrogue ont été proposées, certaines faisant l'objet d'études cliniques.
l'altrétamine (DCI) (connue aussi sous le nom d'hexaméthylmélamine, cf. chapitre 6)
est un antitumoral utilisé dans le traitement des cancers bronchiques à petites cellules,
des cancers ovariens et du sein. La molécule est oxydée au niveau des microsomes
hépatiques en dérivés hydroxyméthylaminés (ou carbinolamines), libérant aisément du
formaldéhyde. La formylation de deux adénines via la fonction aminée portée par es,
permettrait le pontage interbrin.

-4
altrétamine

zut; &r
Pontages interbrins d'une
séquence 5'ApT3'
w< Se N
ADN ADN
Schéma 8 : Bioactivation de l'altrétamine par CYP

2.3. LES ALKYLANTS ACTIVÉS PAR BIORÉDUCTION
l'hypoxie, qui règne au sein de la tumeur, déclenche via la libération d'un facteur hypoxi-
que, la biosynthèse de facteurs de croissance dont le VEGF et le basic-FGF, considérés
comme les principaux promoteurs de l'angiogenèse tumorale. Afin d'exploiter cet envi-
ronnement métabolique particulier, l'intérêt s'est porté sur des molécules métabolisées
en puissants cytotoxiques, alkylants ou non, dans des conditions hypoxiques et/ou en
présence d'un taux élevé de réductases produites par les cellules tumorales. Elles com-
portent un(des) substituant(s) bioréductible(s), comme par exemple, des groupements