Page 195 - Traité de Chimie Thérapeutique 2 : Médicaments Antibiotiques

4. L.ES THIÉNAMYCINES 185

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base, CH >CN, 5°C
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@ coo-cr • ( +)THIÉNAMYCINE

Figure 1 : Synthèse de la ( + ) thiénamycine MERCK, SHARP et DOHME
U.amer.Cbem.Soc.1980, 102, 6161-6163).
L'acide L aspartique naturel est protégé sur ses deux carboxyles sous forme
de diester benzylique 1. La silylation est obtenue par le chlorotriméthylsilane en
présence de triéthylamine à 0°C. Le composé 2 ainsi obtenu est traité à 0°C par
le chlorure de t butylmagnésium - à reste encombrant - favorisant la forma-
tion de l'anion sur l'azote et (après hydrolyse acide), l'obtention de l'azétidinone
chirale 3. La réduction de l'ester benzylique par NaBH au sein du méthanol four-
nit l'alcool primaire 4, transformé en dérivé iodé 5 après mésylation et silyla-
tion de l'azote par le chlorodiméthyl t. butylsilane.
Le traitement de 5 par le dérivé lithié en 2 du triméthylsilyl-2 dithiane-1,3
fournit 6 dont l'énolisation par le diisopropylamidure de lithium ( LDA) à -78°C
suivie d'un traitement par un excès d'acétaldéhyde conduit à l'alcool secondaire
trans 7 sous forme d'un mélange à parties égales des deux épimères R et S ( car-
bone portant le OH). La stéréosélectivité de cette réaction est tout à fait remar-
quable en ce qui concerne l'azétidinone puisque seulement 5 % de dérivé de
géométrie cis sont produits.
7 est oxydable par le mélange anhydride trifluoroacétique -DMSO en 8 qui
peut d'ailleurs étre obtenu en remplaçant !'acétaldéhyde par le N acétylimida-
zolc pour l'attaque de l'énolate issu de 6. 8 peut être réduit stéréosélectivement
par un hydrure mixte encombré : le tri sec. butylborohydrure de potassium
( K selectride ®) avec formation d'un mélange d'alcools secondaires où 7', de
configuration R, représente 90 %.7' est assez facilement isolable et, d'autre part
l'épimère S peut être recyclé par oxydation au TFAA-DMSO.
7' est transformé en acide 9 après une étape en sllacétone 8'obtenue par
hydrolyse du dithiane en présence de sel et d'oxyde mercuriques suivie de l'action
d'eau oxygénée en milieu hydrométhanolique.
9, après transformation en amide imidazolé ( par le diimidazocarbonyle) 10
est transformée en cétoester 11 gràce au sel de magnésium du monoester p.nitro-
benzylique de l'acide malonique, avec déprotection de l'azote par HCI. L'action
d'un azide ( HOOC-C H -SOrN ) conduit au dérivé diazo 12 qui, par thermolyse
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douce dans le toluène en présence de quantité catalytique d'acétate de rhodium,
fournit le cétoester bicyclique 13.
La phase finale de la synthèse correspond à l'activation du cétoester 13 en
le transformant en phosphate d'énol 14 (non isolé), qui traité par la p.nitrobenzy-
loxycarbonylcystéamine mène à 15, forme protégée de la thiénamycine, obte-
nue par hydrogénolyse sur charbon palladié.