Page 198 - Traité de Chimie Thérapeutique 2 : Médicaments Antibiotiques

188 MÉDICAMENTS ANTIBIOTIQUES

tlon convenable pour C,:SctC,: R mais la configuration Inverse pour C,. Ceci
nécessitera une invcrsicin ultérieure. Le passage à la lactonc N débenzyléc 21 cst
obtenu par hydrogénolysc cn présence de palladium et le dédoublement du racé-
mate (RRS + SSR) est assuré par les ACS. Ici, la situation s'inverse:, en effet le
( + ) ACS permet la précipitation initiale de 21 SSR alors que (-) ACS conduit
à l'antipode 21 RRS non désiré. Puisque le D (+) ACS est beaucoup plus facile
à obtenir et par conséquent beaucoup moins onéreux, le dédoublement du racé-
mique est préférentiellement pratiqué sur la lac1one débenzylée 21 plutôt que
sur 20.
I.a lac1one 21 SSR est alors ouverte sous l'action de méthanol et d'hexanoate
de méthyle pour former l'hydroester 22. Celui-ci, grâce à la fonction carboxyle
libre et au groupement NH 2. peut être cyclisé en conservant la géométrie des cen-
tres chiraux, sous l'action du dicyclohexylcarbodiimide pour conduire à l'azéti-
dinone 23. Il faut noter que pour 23, les deux centres chiraux du cycle possèdent
déjà la configuration finale, le carbone juxtacyclique porteur du OH est de confi-
guration inverse de celle désirée.
La transformation du substituant - CH,- COO - Me placé sur le carbone R
en ester 13 cétonique est assurée selon le procédé décrit plus haut ( étapes compa-
rables à 10 et 11 de la figure I) et l'on obtient le dérivé épi 11 ; c'est-à-dire
l'épimère sur le carbone porteur du OH du dérivé 11.
A ce stade est pratiquée l'inversion de configuration de ce carbone :

OH
k

H
1 { P 2,
N- COOR
0 1 -COOR
Ge
OH
Me
-
H?:ü Me
OH
"

@

grâce à la réaction de Mitsanobu : utilisation de triphénylphosphine en présence
d'azodicarboxylate, suivie d'une attaque nucléophile, avec inversion de confi-
guration, par des ions formiate suivie d'hydrolys~ douce.
le dérivé 11 est ainsi obtenu par une voie toute différente de celle décrite
figure 1.
Le procédé décrit dès 1981 présente aussi quelques variantes d'importances
variables par rapport à la figure 1 ( 1980 ).