Page 251 - Traité de Chimie Thérapeutique 2 : Médicaments Antibiotiques

6. I.ES INHIBITEURS DES BÊTA-LACTAMASES 241

Pseudomonas aeruginosa NCTC 8203 ou SA ( Sabath et Abraham) ainsi
que de nombreuses entérobactéries constituent les germes où elles ont
été identifiées depuis longtemps déjà.
La plupart des enzymes sont monomères et ne présentent pas d'effet de coo-
pérativité ou d'allostérie.
Plusieurs bêta-lactamases sont complètement connues en ce qui concerne
l'enchaînement des acides aminés ; pour quelques unes ( TEM) la structure spa-
tiale a pu être déterminée par radiocristallographie.
Le site actif est toujours constitué par un reste sérine et le tableau 2 en montre
l'environnement ( restes de -3 à +3 de part et d'autre) chez diverses enzymes,
mais aussi chez diverses cibles des bêta-lactames : carboxypeptidases ou PFP
qui sont structuralement très proches.
Il existe à l'évidence une grande analogie de structure entre les peptides iso-
lés de bêta-lactamases et les cibles ce qui explique que les inhibiteurs puissent
aussi présenter l'activité antibiotique.
Le site sérine ( côté ici O) est naturellement choisi pour la conception de nou-
veaux inhibiteurs.

La lysine en + 3 qui apparaît comme une constante ne semble pas posséder
de rôle déterminant.

Tableau 2 : Environnement du site réactif dc diverses bêta-lactamases et cibles
Situation de
--3 -2 -1 0 +1 +2 +3
la sérine
Pénlcllllnases
S. aureus Ala Tyr Ala Ser Thr Ser Lys 70
B. cereus Phe Tyr
B. licheniformis lleu
TEM 1 et TEM 2 Pro Met Met Phe
Céphalosporinases
E. Coli Glu Leu Gly Val Ser 70
P. aeruginosa lleu 70
PFP d'E. Coll
1a Gin Val Asn lleu 469
1b Ser lleu Leu Ala 510
3 Gin Pro Thr Val 307
5 Asp Ala Leu Thr 44
6 39
PFP de [ subtllls Pro lleu Met 5
Carboxypeptldases
B. subtilis Tyr 36
B. stearothermophilus Gly Thr 36