Page 254 - Traité de Chimie Thérapeutique 2 : Médicaments Antibiotiques

244 MÉDICAMENTS ANTIBIOTIQUES

2. 2. DIMINUTION DE LA BIOSYNTHÈSE
DES ENZYMES

Ceci reste assez théorique actuellement et, de toutes manières, limité au cas de
synthèse inductible. Cependant ce concept peut conduire à des associations de
bêta-lactames et de chloramphénicol dont le rôle d'inhibite~hèse pro-
téique est classiquement retenu.

2.3. CONCEPTION D'INHIBITEU
DES BÊTA-LACTAMASES A
%
II doit s'agir de composés agissant de préférence de ndfo itévenib
à-dire se comportant comme des substrats suicides (in#hl]gkkt') de ces
enzymes ; il peut s'agir aussi d'inhibiteurs réversibles mais de cinétique favorable.
A ce dernier groupe se rattachent des produits le plus généralement doués
d'activité antibiotique : méticilline, cloxacilline, pour les pénicillines ; céfoxitine,
céfotétan, pour les céphalosporines ; aztréonam pour les monobactames. L'effet
inhibiteur d'enzyme n'est en général obtenu que pour des concentrations très
élevées, rarement atteintes en thérapeutique surtout pour les pénicillines.

Les inhibiteurs irréversibles présentent, en général des différences de struc-
tures chimique et/ou de stéréochimie par rapport aux bêta-lactames déjà rencon-
trés. Ceci aura pour conséquence que certains sont dénués d'activité antibiotique
( acide clavulanique) ou limitée à quelques rares germes à concentrations éle-
vées ; d'autres, au contraire possèdent à la fois l'activité antibiotique, la résis-
tance à l'hydrolyse enzymatique et parfois un effet inhibiteur de ces enzymes
( thiénamycine, latamoxef).

Eléments de relations structure/activité
Un inhibiteur des bêta-lactamases semble devoir posséder :

un cycle azétidinone permettant, après reconnaissance, l'attaque initiale de
l'enzyme;
un atome ou groupe d'atomes Z, de caractère nucléofuge, capable de consti-
tuer le groupe partant nécessaire à la constitution de l'imine;
un hydrogène mobile au moins, sur le carbone adjacent au carbonyle pour
la stabilisation de l'imine en ènamine (B-amino acrylate ).
L'ensemble doit, par ailleurs, présenter les conditions stériques pour le cycle