Page 257 - Traité de Chimie Thérapeutique 2 : Médicaments Antibiotiques

6. LES INHIBITEURS DES BÊTA-LACTAMASES 247

Le dosage dans les milieux biologiques peut être réalisé selon le principe sui-
vant : une souche de Klebsellia pneumoniae NCTC 11228 est capable de détruire
grâce à ses bêta-lactamases la pénicilline G coulée dans la gélose nutritive. La
présence d'acide clavulanique permet à la pénicilline de retrouver son efficacité.
Le diamètre de la zone d'inhibition est fonction de la concentration en acide cla-
vulanique. Ce dernier est d'ailleurs dénué d'activité bactériostatique sur ce germe.

3.3. ACTIVITÉ

L'acide clavulanique est un inhibiteur des bêta-lactamases pour lesquelles il se
comporte comme un substrat suicide ( inhibiteur K cat.) ; il s'agit d'une inhibi-
tion irréversible.
A faible concentration, l'inhibition est puissante sur de nombreuses bêta-
lactamases de diverses origines :
la pénicillinase de Staphylococcus aureus ;
toutes les pénicillinases chez les bactéries à Gram - ( environ 4/5 des bêta-
lactamases plasmiques). On peut noter celles de : Neisseria gonorrheoae, Hae-
mophilus influenzae, Proteus mirabilis, Escherichia coli et autres enterobac-
téries••.

Les autres bêta-lactamases : pénicillinases OXA 1, 2 et 3 et pénicillinases PSE
( ou CARB) 1, 2, 3 et 4 sont généralement inhibés par le clavulanate de potassium :
les pénicillinases à médiation chromosomique, produites par pratiquement
toutes les souches de Klebsiella pneumoniae et Branhamella catarrhalis
les céphalosporinases produites également de manière constitutive par : Bac-
teroides fragilis et Proteus vulgaris
Par contre les souches suivantes produisent des céphalosporinases insensl-
bles à l'acide clavulanique : Proteus rettgerri et morganii, Enterobacter, Citrobacter
freundi, Providencia.

Ces germes sont cependant sensibles aux carboxypenicillines, à la cloxacil-
line et au latamoxef qui inhibent leurs enzymes.
L'inhibition des bêta-lactamases s'exerce à des concentrations relativement
faibles. En moyenne, la concentration lg, nécessaire pour diminuer de 50 %
l'hydrolyse d'un substrat (pénicilline) est de l'ordre de 1 g/ml avec des organis-
mes microbiens intacts et de l'ordre de 0,1 g/ml avec l'enzyme libéré par des-
truction cellulaire aux ultra-sons.
Cette aptitude à atteindre la bêta-lactamase au sein même de l'espace péri-
plasmique où elle est localisée chez les germes à Gram -, permet alors aux anti-
biotiques associés (amoxicilline, ticarcilline) d'atteindre leurs cibles, les PFP, dans
la membrane interne.
L'acide clavulanique ne possède par ailleurs guère d'effet antibiotique