Page 253 - Traité de Chimie Thérapeutique 2 : Médicaments Antibiotiques

6. LES INHIBITEURS DES DTA-LACTAMASES 243

formation d'unc énamine VI soit par attaque d'un autre site nucléophile de
l'enzyme sur l'imine, soit surtout par isomérisation de cette dernière. La forma-
tion du système [-amino-acrylate stable VI est souvent responsable de l'inactiva-
tion enzymatique.
Chaque médicament du groupe «résistera» d'autant mieux à l'action des enzy-
mes que celles-ci auront :
d'une part, une affinité faible pour l'antibiotique ( en première approximation,
une constante Km faible) ;
d'autre part, une vitesse d'hydrolyse maximale Vmax également faible.
Vmax
En fait, le rapport -- en présence d'un excès de substrat fournit un meilleur élé-
Km
ment d'appréciation:
Le temps nécessaire T pour que une enzyme hydrolyse son substrat peut être représenté
par:
Km Sp Sp -- Sm
T a LO] 4-
Vmax Sm Vmax
Sp et Sm étant respectivement les concentrations maximales ( pic de concentration) et mini-
males. Par exemple la bêta-lactamase TEM 2 hydrolyse 2000 molécules de pénicilline G
par seconde et seulement 0,004 molécule de cefoxitine.

2. COMMENT LIMITER OU SUPPRIMER
L'ACTION DES BÊTA-LACTAMASES

Afin d'éviter les résistances dues aux bêta-lactamases trois approches semblent
possibles:

2.1. CONCEPTION D'ANTIBIOTIQUES DE
STRUCTURE RÉSISTANT A L'ACTION
ENZYMATIQUE

Ceci a été réalisé avec les pénicillines d'h6mi-synthèse : méticilline et oxacilline,
mais surtout pour les germes à Gram + par des augmentations d'encombrement
ou l'introduction d'une fonction aminée. De même, pour les germes à gram -,
les céphalosporines de 2• et surtout de 3 génération par l'utilisation de substi-
tuants appropriés ont-elles conduit à des succès très importants.
Ce sera aussi, le cas de l'imipénème ( dérivé de la thiénamycine).