Page 288 - Traité de Chimie Thérapeutique 2 : Médicaments Antibiotiques

278 MÉDICAMENTS ANTIBIOTIQUES

La résistance de certaines souches dépendrait ainsi plus d'un défaut de péné-
tration (absence de système transporteur ) plutôt que d'une inefficacité sur la trans-
férase. L'inhibition de la fosfomycine par les ions phosphates indique que le
système du L-alpha glycérophosphate constitue l'un des transporteurs.

Le système de transport des hexoses-phosphates est un moyen de pénétra-
tion secondaire, ne pouvant agir qu'en présence d'un inducteur spécifique. L'acti-
vit de l'antibiotique est largement tributaire de la présence de glucose-6
phosphate dans le milieu.
Ceci explique les différences d'activité observées in vitro et in vivo. ln vivo,
les bactéries trouvent, notamment dans les hématies, des hexoses phosphates ;
par contre, dans les milieux de culture Müeller-Hinton ou Nutrient Agar, l'absence
d'hexose-phosphate perturbe la pénétration de l'antibiotique. L'addition du
glucose-6 phosphate au milieu rend le plus souvent les résultats in vitro compa-
rables à ceux observés in vivo.

6.4. RÉSISTANCES

Plusieurs types, de résistance sont à envisager.
a) Résistance naturelle : absence de système de transport des glycérophospha-
tes ( Bacteroides fragilis : CMI > 1024 mg/l ).
b) Résistance acquise de nature chromosomique : rarement par mutation de
l'enzyme cible, le plus souvent par altération des systèmes de transport. ln vivo,
ce type de résistance apparait très rapidement sous monothérapie, ce qui con-
duit à utiliser la fosfomycine en associations lors d'infections sévères à croissance
bactérienne élevée (septicémies) ou quand le foyer initial est difficilement
accessible.
c) Résistance plasmldlque : initialement décrite avec des souches de Serratia
marcescens puis de Klebsiella. Le mécanisme ne correspond ni à une altération
des systèmes de transport, ni à une modification du mode d'action sur l'enzyme
cible. Il s'agit d'une modification intracellulaire de la fosfomycine par la glutathion
$-transférase dont la synthèse semble être de nature constitutive et qui catalyse
la formation d'une liaison covalente entre le résidu SH du glutathion et le C 1 de
l'antibiotique après ouverture de son cycle époxydique. Il se forme alors un com-
posé inactif : l'acide S-( gluthationyl) hydroxy-2 propylphosphonique (figure 7).