Page 285 - Traité de Chimie Thérapeutique 2 : Médicaments Antibiotiques
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7. LA FOSFOMYCINE 275
Cyclosérine : inversion de L alanine en D alanine et constitution du
dipeptide D-Ala-D-Ala.
- Fosfomycine : incorporation du phospho-énol pyruvate.
6.2. MÉCANISME CHIMIQUE D'ACTION DE
LA FOSFOMYCINE
La fosfomycine intervient au tout premier stade de la constitution de la paroi lors
de l'introduction du reste phospho-énol pyruvate sur l'UDP N-acétylglucosamine
par action sur l'enzyme : uridine diphosphate N-acétyl glucosamine phospho-énol
pyruvate ligase (pyruvyl-transférase).
La fosfomycine, analogue structural du phospho-énol pyruvate, inhibe l'enzyme
par réalisation d'une liaison covalente à partir d'une cystéine ( figure 6).
HOOC_ c-O o-H
, m>_
p
0
La fosfomycine se fixe sur un site cationique par son groupement phospho-
nate, ce qui permet l'attaque électrophile d'un proton de l'enzyme sur l'oxygène
époxydique et l'attaque nucléophile par l'ion thiolate de la cystéine. Avec le
phospho-nol pyruvate, il y a protonation du C 3 et fixation du soufre sur c2.
Ce mécanisme chimique d'action est validé par des calculs quantiques rela-
tifs aux densités de charges et les déplacements chimiques en RMN 'H et "?0.
L'ancrage du groupe phosphonate sur un groupe électropositif de l'enzyme est
l'étape indispensable pour l'attaque nucléophile du sulfhydryle.
