Page 329 - Traité de Chimie Thérapeutique 2 : Médicaments Antibiotiques

8. 1.ES ANTIBIOTIQUES AMINOSIDIQUES 319

6. Hydrogénation catalytique de la A3'4',
7/8. Régénération des fonctions:
hydrolyse acétique libérant tes OH 4" et 6",
- réaction de Birch en présence de MeOH donneur de protons, clivant les esters
sulfoniques.
On peut aussi protéger les fonctions amine sous forme de carbamates par un
groupe BOC ((CH,)3C-O --CO - ) et créer la double liaison 3' -4' par une voie
différente (Yoneta, figure 6):
1. Benzoylation sélective de l'hydroxyle en 3', puis estérification en 4' par le chlo-
rure de mésyle,
2. Action du méthylate de sodium qui crée une fonction époxy-3', 4' que l'on ouvre
ensuite par Nal + CH,COOH,
3. Action du chlorure de benzyl-sulfonyle, avec élimination conjointe des substi-
tuants I et OCOCH,CH; donnant la double liaison 3'4',
4. Elimination en bloc des protections des groupes OH et NH,par l'acide tritluor-
acétique.
On emploi la dibékacine sous forme de sulfate avec des propriétés antibioti-
ques proches de celles de la gentamicine pour laquelle elle constitue une alter-
native avec moins de résistances et une ototoxicité réduite.

o Arbékacine (Habékacine)
L'arbékacine ou (amino-4 hydroxy-2(S) butyryl)N-1 dibkacine est obtenue en
acylant la fonction amine en 1 de la dibékacine par l'acide L(-)hydroxy-
aminobutyrique, comme dans le cas de la préparation de l'amikacine à partir de
la kanamycine B et en suivant un protocole analogue. Ce produit est encore au
stade des essais cliniques et serait spécialement actif sur le pyocyanique.

• Tobramycine

Elle peut être également préparée par hémisynthèse en éliminant l'hydroxyle en
3' de la kanamycine B. Celle-ci est phosphorylée sélectivement en 3' par voie
microbiologique avec des souches sélectionnées de E. Coli. Après protection des
autres fonctions avec le triméthylchlorsilane en présence de triphénylphosphine
et de bistriméthylsilylamide, le groupe phosphoryloxy est éliminé par hydrogé-
nolyse avec le nickel de Raney.

• Autres antibiotiques hémisynthétiques
Une voie qui a été explorée consiste à remplacer dans des antibiotiques type gen-
tamicine une unité aminosidique par une autre en vue d'élargir le spectre ou d'atté-
nuer les résistances.
Ainsi, l'hydrolyse ménagée de la sisomicine permet de détacher l'unité gara-
mine et de la remplacer par diverses glucosamines ou du ribose. Les nouveaux
aminosides obtenus n'ont toutefois pas atteint le stade de l'exploitation.