Page 339 - Traité de Chimie Thérapeutique 2 : Médicaments Antibiotiques

9. LES TÉTRACYCLINES 329

diatomées ; épuisement par le butanol en présence de NaCI ou par des cétones
( méthylisobutylcétone) en présence de sels d'ammonium ; formation de paires
d'ions. On a intérêt à éliminer les cations divalents (Ca ) qui perturbent l'extrac-
tion en formant des chélates ( vide infra) : à cet effet, on utilise l'EDTA, l'oxalate
d'ammonium ou des résines. La purification terminale peut être difficile car le
microorganisme produit simultanément plusieurs substances voisines. Il y donc
intérêt à sélectionner des souches dont le potentiel biochimique soit le plus sélectif
possible.
Tableau 2 : Microorganismes producteurs de tétracyclines
Tétracycline Streptomyces virldifac/ens
Chtortétracycline Streptomyces aureofaciens, S. alboflavus, S. psammotlcus
S. sayamensis
Oxytétracycline Streptomyces rimosus
Déméclocycline Streptomyces aureofaciens (mutant)
Terramycine X Streptomyces rimosus
Démécycline Streptomyces aureofaciens (mutant)
5-dés0xy-terramycine X Streptomyces psammotlcus

Les autres sont préparés par hémisynthèse à partir de la tétracycline, de la
chlortétracycline, de l'oxytétracycline ou de la déméclocycline. La tétracycline elle-
même et la démécycline peuvent être également obtenues de cette façon. Les
principaux sites moléculaires modifiés lors des réactions d'hémisynthèse sont les
positions 2 ( substitutions sur le groupe carboxamide), 6 (suppression de
l'hydroxyle et éventuellement du méthyle), 7 (déshalogénation, amination) et 9
( amination). D'autres modifications ont été tentées de sorte que plus de 2 500
molécules hémisynthétiques ont été préparées.
Des synthèses totales de diverses tétracyclines ont été réalisées par plusieurs
équipes (WOODWARD, CONNOVER, MUXFELDT, BARTON, HASSAL, KAMETANI, etc.)
mais sans applications industrielles.

3. STÉRÉOCHIMIE
Le noyau tétracyclique commun à ce groupe d'anbitiotiques se présente sous une
conformation générale coudée avec les cycles A, B et C en forme de demi-chaise
et une jonction A-B cis ( figure 1 ). Les hydroxyles en 12a et éventuellement en
5 sont pseudoaxiaux et les hydrogènes (4) et (4a) trans - diaxiaux par rapport
au cycle A. Cette conformation est identique à l'état cristallin et en solution comme
le montrent respectivement les spectres de RX et de RMN. Toutefois elle appa-
rait légèrement déformée en milieu acide avec des cycles A et B bateau : en effet,
la protonation de N(CH,)> supprime sa liaison hydrogène avec l'hydroxyle 6B,
laquelle stabilise le dièdre formé par les cycles A et BC dans la molécule non
ionisée.
La conformation du noyau de la tétracycline dans sa forme non ionisée per-
met diverses liaisons entre : OH ( 3) et CO- amide (2), CO (1) et NH2-amide
(2), OH (12) et (12a), CO (11) et OH (10). (cf. figure 1)