Page 35 - Traité de Chimie Thérapeutique 2 : Médicaments Antibiotiques

1. ANTIBIOTIQUES A STRUCTURES BÊTA-LACTAME 25

La deuxième étape est réalisée grâce à des enzymes membranaires qui pro-
voquent l'expulsion du dernier acide aminé: D-alanine et qui fixent la chaîne
pentapeptidique (Gly) sur l'avant dernière D -- alanine d'un autre feuillet. La réti-
culation totale du peptidoglycane est donc finalement assurée pour la partie ter-
minale par ces synthèses enzymatiques qui, par transpeptlsatlon préparent la
dernière liaison en libérant D-Ala, et par DD carboxypeptlsatlon lient le chaî-
non pentapeptidique ( figure 3).
Cette dernière étape constitue la cible préférentielle des bêta-lactames anti-
biotiques qui jouent le rôle d'inhibiteurs compétitifs d'enzymes. On constate
effectivement des accumulations de précurseurs dans les germes soumis à l'action
de ces médicaments.

2.2. EFFET BACTÉRIOSTATIQUE

2.2.1. Introduction

Ces effets inhibiteurs sont complexes :
- pour que l'action antibiotique s'exerce, il faut naturellement que l'enzyme inhibe pos-
sède un rôle vital. C'est ainsi que la DO carboxypeptidase d'Escherichia coli présente
une affinité levée pour la pénicilline G qui l'inhibe fortement sans qu'il y ait de dom-
mage apparent pour le microorganisme ;
une protéine enzymatique peut posséder plusieurs fonctions : une transpeptidase selon
qu'elle fixe le fragment naissant à un fragment déjà présent à l'extérieur de la cellule
ou au contraire à l'intérieur fournit une élongation cellulaire ou la création d'un septum.
De même, la même protéine peut se comporter à la fois comme transpeptidase et
transglycolase etc ;
- des protéines de même activité enzymatique peuvent présenter des sensibilités diffa-
rentes aux bêta-lactames.
Il a été possible - du moins chez certains germes microbiens - de mettre
en évidence des structures présentant une affinité élevée pour les bêta-lactames.
Il s'agit de protéines enzymatiques appelés protéines fixant la pénlcllllne : PFP
( en anglais, penicillin binding proteins : PBP) jouant le rôle de récepteurs pour
ces médicaments.

2. 2. 2. Pénétration de l'antibiotique

Pour atteindre les PFP cibles, les bêta-lactames doivent ( figure 4):
franchir les diverses barrières :
- membrane lipidique externe des germes à Gram -
- peptidoglycane pour les germes à Gram + et -
résister à l'action hydrolysante des bêta-lactamases enzymes secrétées par
certains germes notamment à Gram