Page 37 - Traité de Chimie Thérapeutique 2 : Médicaments Antibiotiques

1. ANTIBIOTIQUES A STRUCTURES BÊTA-LACTAME 27

• Porines
Pour agir, les bêta-lactames doivent emprunter de fins canaux protéiques hydra-
tés : les porlnes. La pénétration y est d'autant moins facile que la molécule médi-
camenteuse est volumineuse, hydrophile et porteuse de charges négatives.
On connait par exemple chez Escherichia coli, quatre porines de diamètre différent.

Porine OmpF OmpC LamB E
1,16 1,08 1,2
0+m
Pour les deux premières, le passage sera plus facile si la masse moléculaire
est faible et l'hydrophilie élevée, OmpF admettant des molécules un peu plus volu-
mineuses, LamB permet le passage d'une substance très hydrophile comme le
maltose alors que E est le lieu de pénétration des ions PO,7. Ces porines
dont on connait chez Escherichia coli les gènes régulateurs sont responsables
des différences importantes de pénétration observées dans la famille des cépha-
losporines et par conséquent des temps nécessaires à l'obtention des concen-
trations actives.
Ce type de pénétration par porines explique bien les différences d'activité
observées lorsque la lipophilie est diminuée, par exemple en remplaçant l'atome
de soufre des céphalosporines par un oxygène.

Cependant, la connaissance des porines de tous les germes n'est pas aussi
complète que pour Escherichia coli et il faut bien être conscient que l'adaptation
aux porines obtenue par élévation de l'hydrophilie a souvent pour conséquence
la diminution ou la suppression d'activité sur les germes à Gram +.
Enfin, les résistances de germes aux bêta-lactames peuvent être provoquées
par mutations modifiant le ou les gènes responsables de la synthèse des porines
et ceci de manière plus ou moins sélective.
Ainsi les souches de Pseudomonas aeruginosa résistantes aux bêta-lactames
doivent-elles, le plus souvent, cette propriété au nombre très faible de porines.
Cependant, d'autres structures sont probablement capables d'assurer l'accès
au peptidoglycane comme cela a été démontré pour la thiénamycine (famille des
carbapénèmes).

• Crypticité

La capacité d'un bta-lactame ( et plus spécialement d'une céphalosporine) à tra-
verser la membrane externe est appréciée par le facteur de cryptlclté ( facteur
de perméabilité) qui est mesuré :
soit par le rapport entre la concentration minimum inhibitrice (CMI) et la
concentration d'une solution de transpeptidase isolée et purifiée provoquant
l'inhibition de l'effet antibiotique (CITL)
CMI
s -
(
CITL