Page 483 - Traité de Chimie Thérapeutique 2 : Médicaments Antibiotiques

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12. QUINOI.ONES

7. MÉCANISME D'ACTION

En dépit d'une apparente homogénéité chimique (structurale) et biologique (résis-
tance croisée), les mécanismes d'action de l'acide nalidixique et de ses dérivés
sont multiples et ne sont pas tous clairement élucidés. Ils mettent en jeu la capa-
cité que possèdent ces molécules de traverser la paroi bactérienne, d'inhiber
l'action de l'ADN-gyrase et d'empêcher ainsi la réplication et la transcription de
l'ADN chromosomique bactérien.

INHIBITION DE L'ADN-GYRASE

Pour mieux comprendre leur action, il est nécessaire de rappeler la topologie de
l'ADN. Dans la bactérie, l'ADN du chromosome est circulaire; mais, selon le cycle
cellulaire, il peut se présenter sous deux formes dites "relâchée" ou ''surenrou-
lée" ( selon le nombre de paires de bases puriques et pyrimidiques par tour
d'hélice). Outre ces deux formes, il existe des topoisomères qu'il est d'ailleurs
possible de séparer sur gel d'agarose. L'ADN circulaire surenroulé migre plus
vite que le relâché ( figure 6).

Topoisomerase Il + ATP
1 Il
Topoisomerase Il

Figure 6 : Exemple d'une molécule d'ADN circulaire à l'état rclaché (I) et après
4 surenroulements négatifs (II)

Lo surenroulement de l'ADN est biologiquement nécessaire à la bactérie, car
il permet le «tassement» du chromosome dans la cellule. Sinon, la bactérie de
1à2ne pourrait contenir un chromosome dont la longueur est d'environ 1,3 mm.

Par ailleurs, au moment de la réplication de l'ADN, une modification de la topo-
logie permet la séparation des deux brins et la réplication.
Ces modifications de l'ADN sont réalisées par des topoisomérases dont le rôle
est d'assurer une coupure transitoire de !'ADN, puis une refermeture. Selon la
coupure d'un ou de deux brins d'ADN, on distingue respectivement les topoiso-
mérases I et Il.
L'ADN-gyrase, qui est une topoisomrase ll, constitue la cible privilégiée