Page 51 - Traité de Chimie Thérapeutique 2 : Médicaments Antibiotiques

2. LES PÉNICILLINES 41

• Procédés de préparations par fermentation
Depuis l'origine, de très nombreuses améliorations ont été apportées à ces pré-
parations par voie fermentaire :
utilisation dans les milieux de culture de précurseurs tels que l'acide phény-
lacétique CH-CH,-COOH ou son amide augmentant la production de
pénicilline G ;
sélection de souches de Penicillium par mutations à l'aide de moutardes à
l'azote, des rayons X ou ultra violets. Ceci a permis de faire passer les rende-
ments de 60 mg/1 pour la première souche industrielle à plus de 20 g/1 pour
celles utilisées actuellement.

• La pénicilline V, elle, est également obtenue par voie fermentaire; la pré-
sence de précurseurs comme l'acide phénoxyacétique CH;--O--CH,--COOH
dans les milieux de culture s'impose.
Il n'entre pas dans les objectifs de cet ouvrage de relater les techniques précises
de ces préparations. Les auteurs renvoient donc les lecteurs aux nombreux ouvra-
ges consacrés à cette question.

• Synthèse de la pénicilline V
Elle a pu être réalisée et, même si cette méthode reste à l'état d'exercice acadé-
mique, les principes qui l'ont permis ont été largement utilisés pour la synthèse
de céphalosporines.
En 1950, SHEEHAN et HENERY-L0GAN proposent une méthode qui - grâce
à des groupements protecteurs - permet la cyclisation du bêta-lactame en utili•
sant des procédés classiques de la synthèse des peptides ( figure 3) :
SH
0 1
}\, a
+, N-- CH_CHO C, -- c- CM,
1 ~ - ~H - COOIBu + 1
CH NH,
COOH
r
0 0 COO
tormygtyc1 te ~•ruciDamene (.:V
0
COO8u
1 -·- .,,..s CH
···
- CH - CH
,;, 1
NH .X-'
0 CH
1
COOH
Figure 3 : Principes de la synthèse de la pénicilline V
Le dérivé formylé de la glycine I est protégé pour la fonction acide sous forme
d'ester tertiobutylique et pour la fonction amine, engagé dans un phtalide. Sous
l'action de la pénicillamine II, le cycle thiazolidine est ainsi construit et on prati-
que à ce stade la séparation du diastéréoisomère utile. (suite page suivante)