Page 53 - Traité de Chimie Thérapeutique 2 : Médicaments Antibiotiques

2. LES PÉNICILLINES 43

1.3.2. Pénicillines hémisynthétiques

Dès le début des années 1950, de nombreuses recherches ont été menées pour
obtenir de nouvelles pénicillines présentant de meilleurs caractéristiques que les
produits naturels et ceci dans trois directions parfois confondues :
pénicillines utilisables par vole orale et donc supportant l'acidité gastrique
ou produits à élimination lente ;
pénicillines résistant aux bêta-lactamases sécrétées par divers germes ;
pénicillines à spectre élargi ou déplacé vers les germes à Gram - notamment.
Le mode général d'obtention de ces pénicillines hémisynthétiques est le sui-
vant, toujours basé sur l'obtention de l'acide amlno.S pénlclllanlque (6-APA)
suivi de son acylation par divers restes.

• L'obtention du 6-APA
Elle a pu d'abord être réalisée dans des cultures dépourvues de précurseur, mais
il est très rapidement apparu que les opérations à partir de la benzylpénicilline
sont plus rentables.
• La pénicilline G - préparée par fermentation - peut à l'aide d'acy/ases
fournies par exemple par les genres Escherichia ou Alcaligenes conduire au 6APA
dans d'excellentes conditions. Actuellement, le traitement industriel semble utili-
ser l'acylase fixée sur colonne de sépharose.
• Des méthodes chimiques douces capables de désacyler le 6-APA sans ouvrir
le cycle bêta-lactame sont également utilisées ( figure 4) :
H H
o- Me2s1cl2
- CH, - CO-NHE 7 se
D "<

"·coon
P'nlcllllne G
2
acytue
1
±e 0- CH -c,l'NU--t
H, , H H
s
,,...
2
•
N
H
0
'
O I O N «
COOH
l H
acide amino-6 pénicilienique CH <
, 9 COOH
Figure 4 : Obtention du 6-APA par voie chimique: action du diméthyldichloro-
silanc, du pcntachlorure de phosphore à -40°C, suivie d'une hydrolyse avec
du n butanol à 40°C également et hydrolyse rapide à 0°C.