Page 118 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

2. MÉDICAMENTS DU DIABÈTE SUCRÉ UTILISABLES PAR VOIE ORALE 79

8. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Deux grands types de propriétés peuvent être distingués : métaboliques et vascu­
laires, moins facilement objectivées au plan clinique.
Au premier groupe se rattachent tous les effets tendant à normaliser la glycémie :
effets pancréatiques avec stimulation de l'insulinosécrétion ouvrant la possibilité - en
utilisant les profils pharmacocinétiques - d'écrêter les pics glycémiques post-pran­
diaux ; effets non pancréatiques avec diminution de l’insulinorésistance ce qui amé­
liore l'utilisation du glucose.
Les effets vasculaires intéressent la prévention des troubles lipidiques associés, de
l'hémostase ainsi que celle des angiopathies oculaires et rénales.

8.1. EFFETS PANCRÉATIQUES
Les sulfonylurées agissent directement sur les cellules p des îlots de Langerhans en
provoquant la sécrétion d'insuline. La connaissance du mécanisme aux niveaux cellu­
laire et moléculaire a progressé récemment et fait apparaître une action membranaire
sur des récepteurs de haute affinité - dont la structure a été déterminée - inhibant
l'ouverture de canaux ioniques des ions potassium. Il est intéressant de noter
qu'une fois encore, c'est la possession de molécules actives qui a permis de réaliser
les études de “binding” mettant en lumière la présence de récepteurs dont la relation
avec les canaux ioniques a pu être démontrée.

8.1.1. Sites de liaison des sulfonylurées
L'existence de sites de fixation spécifiques sur la membrane des cellules des îlots p a
été entrevue dès 1971 à l'aide de sulfonylurées marquées au 35S, mais c'est surtout
l'utilisation de molécules tritiées qui a permis la confirmation et l'obtention de données
supplémentaires : saturabilité, haute affinité, réversibilité, etc. confirmant que ces sites
de liaison possèdent, pratiquement toutes les caractéristiques des récepteurs spéci­
fiques. L'étude de Geisen en 1985 montre une très bonne corrélation entre les activités
hypoglycémiantes des sulfonylurées in vivo d'une part, et le déplacement du 3H gli-
benclamide des sites de liaison d'une tumeur pancréatique, d'autre part.
La relation entre ces sites de liaison - situés à l'extérieur de la cellule ou, pour cer­
tains, à l'intérieur - et les canaux potassiques ATR-dépendants est encore mal
connue. Il en est de même pour le mécanisme chimique d'action. Les relations struc­
ture-activité (cf. 8.2.) semblent montrer que le groupe sulfonylurée n'est pas indispen­
sable à l'activité (cf. figure 1, le méglitimide, par exemple).
Le composé AZ-DF 265, dérivé lui aussi de l'acide benzoïque, montre une activité
comparable à celle du glibenclamide avec une stéréosélectivité importante en faveur
de l'énantiomère dextrogyre.

AZ-DF 265