Page 120 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

81
2. MÉDICAMENTS DU DIABÈTE SUCRÉ UTILISABLES PAR VOIE ORALE
* En l'absence d'exposition au glucose, la cellule p est bien polarisée (- 70 à - 60 mV)
et possède alors un statut de cellule non excitable. Elle n'engendre pas de potentiel
d'action et ne sécrète pas ou peu d'insuline. Dans cet état, de nombreux canaux
potassiques, dont les ATP-dépendants, sont ouverts.
• Lors de perfusion de glucose (la cellule p répond en élevant son métabolisme et son
taux intracellulaire d'ATP), apparaît la dépolarisation accompagnée d'activité élec­
trique spontanée avec potentiels d'action répétitifs (salves) dont la longueur dépend
en partie des concentrations en glucose ; la cellule est devenue excitable. Après
quelque temps - parfois jusqu'à plusieurs minutes - la cellule perd son excitabilité et
pourra la recouvrer si la perfusion en glucose persiste.
Le glucose a déclenché la production intracellulaire d'ATP qui a entraîné la ferme­
ture des canaux potassiques ATP-dépendants. Cette dernière conditionne une suc­
cession d'autres événements :
- la dépolarisation amène le potentiel de membrane au seuil d'activation des canaux
calciques VOC voltage-dépendants), cette activation est responsable de la produc­
tion de potentiels d'action répétitifs ; l'ouverture de ces canaux provoque l'aug­
mentation de concentration de calcium intracellulaire indispensable à la sécrétion
d'insuline,
- ensuite, l'augmentation de [Ca++],nt provoque l'ouverture des canaux potassiques
calcium-dépendants, qui à son tour, entraîne la repolarisation cellulaire, ce qui éli­
mine l'activité électrique répétitive.
Les sulfonylurées sont donc capables, comme le glucose, d'inhiber ces canaux
potassiques et de provoquer la sécrétion d'insuline ; mais le glucose agit, indirecte­
ment. Il a été démontré dès 1987 que les sulfonylurées sont des inhibiteurs puissants
de l'ouverture des canaux potassiques : pour les produits de la première génération à
des concentrations de l'ordre de 1 à 100 micromolaire, pour ceux de la deuxième
génération, beaucoup plus actifs, de 0,1 à 1 nanomolaire. Il existe d'excellentes corré­
lations entre le blocage des canaux potassiques ATP-dépendants, l'affinité pour des
sites de fixation du 3H glibenclamide et la réponse pharmacologique, c'est-à-dire la
libération d'insuline.
Les sulfonylurées sont capables de se fixer aux autres canaux (du muscle car­
diaque ou squelettique) ATP-dépendants et se révèlent ainsi des inhibiteurs sélectifs
de ces types de canaux.
D'autres causes, notamment hormonales, peuvent d'ailleurs activer les canaux
potassiques ATP-dépendants sans modifier la concentration d'ATP intracellulaire ;
• La somatostatine - dont le rôle dans l'aggravation des conséquences du dia­
bète sucré est bien connu - inhibe la sécrétion d'insuline par les cellules p. L'hormone
se fixe sur son récepteur et active une protéine G, provoquant l'activation des canaux
K+ ATP-dépendants (et peut-être non dépendants). Cette activation provoque une
hyperpolarisation qui diminue la probabilité d'ouverture des canaux calciques néces­
saire à la libération d'insuline.
• La galanine, neuropeptide isolé initialement de l'intestin de porc, est constitué
de 29 résidus d'acides aminés chez cet animal :
1 5 10 15 20 25 29
GWTLNSAGYLLGPHAIDNHRSFHDKYGLA
Chez l'Homme, ce médiateur comporte 30 résidus, les différences portent sur les
positions suivantes : 16(V), 17(G), 23(S), 29(T)) avec une sérine (S) supplémentaire en
30. La galanine qui - en dehors de ses activités sur l'hippocampe et le locus coeru-