Page 121 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

82 MÉDICAMENTS EN RELA DON A VEC DES SYSTÈMES HORMONA NX

leus - est hyperglycémiante par inhibition de la sécrétion d'insuline provoquée par le
glucose chez le Rat, la Souris et le Chien et, in vitro, sur des îlots pancréatiques
humains, a été proposée comme médiateur sympathique inhibant la libération d'insu­
line pendant le stress. Elle utiliserait le même mécanisme que la somatostatine. Dans
ces deux cas l'activation du canal potassique est donc obtenue sans modification de
concentration d'ATP intracellulaire et peut être bloquée par les sulfonylurées.
Il est intéressant de signaler que le diazoxide, hyperglycémiant, utilisé aussi comme
vasodilatateur, présente un effet contraire à celui des sulfonylurées.
L’existence de canaux potassiques dans le système nerveux central n'est pas sans
intérêt pour le traitement du diabète dans la mesure où l'élévation de la concentration
de glucose extracellulaire stimule la sécrétion de GABA - acide aminé inhibiteur -
dans la substance noire, par l'intermédiaire de l'activation de canaux calciques à
l'aide d'un mécanisme assez semblable à celui de la sécrétion d'insuline par les cel­
lules p. Les sulfonylurées, ici aussi, miment l'action du glucose, mais de manière
directe. Or, on sait que l'innervation gabaergique de la substance noire possède un
rôle anticonvulsivant essentiel ; l'inhibition des neurones dopaminergiques par le
GABA joue un rôle primordial dans la limitation de la propagation des crises épilep­
tiques. Ceci correspond à l’utilisation ancienne de l’insuline pour provoquer des crises
convulsives (cures de Sakel) dans le traitement de certaines formes de dépressions,
ainsi qu'aux convulsions accompagnant les comas hypoglycémiques chez les diabé­
tiques. De même, les hyperglycémies accentuées s'accompagnent souvent de modifi­
cations locomotrices dont l'inhibition dopaminergique pourrait être responsable. Les
canaux potassiques du système nerveux central sont assez significativement diffé­
rents de ceux du pancréas mais ont été révélés grâce aux récepteurs de haute affinité
localisés surtout dans la substance noire et le globus pallidus, mais aussi dans l’hip­
pocampe.
8.1.3- Comparaisons des diverses sulfonylurées
Les propriétés pharmacologiques semblent - pour l'essentiel - très voisines ou
identiques. Cependant, les modifications structurales (déjà signalées en 2) se tradui­
sent très nettement en termes de doses efficaces.
Tolbutamide et chlorpropamide sont les moins puissants et nécessitent des
concentrations plasmatiques égales ou supérieures à 50 ou 100 pmol/l ; acétohexa-
mide et tolazamide semblant légèrement plus actifs.
Glibomuride, gliclazide et gliquidone constituent la catégorie médiane alors que gli­
benclamide, glipizide et probablement glisopexide sont les plus puissants avec des
concentrations plasmatiques actives de l’ordre de 50 à 100 nmol/l.
Il existe donc un facteur 1 000 entre le plus puissant et le moins puissant tant pour
l'activité hypoglycémiante que pour la liaison aux sites de fixation pancréatiques ;
cependant ce classement ne possède guère de correspondance avec l'efficacité cli­
nique notamment à cause des différences de comportement pharmacocinétique.

8.2. EFFETS NON PANCRÉATIQUES
Diverses études semblent valider - mais de nombreux résultats contradictoires ont été
'apportés - l'hypothèse que les thérapies au long cours par les sulfonylurées potentia­
lisent les effets de l'insuline endogène circulante sur divers tissus et au niveau de son
récepteur (et post-récepteur) dans le muscle strié et les tissus adipeux notamment.