Page 126 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

2 MÉDICAMENTS DU DIABÈTE SUCRÉ UTILISABLES PAR VOIE ORALE 87

Le métabolisme du tolbutamide serait sous dépendance génétique sans relation
avec les enzymes mises en jeu avec la débrisoquine, mais avec intervention de la
même isoenzyme du cytochrome P 450 que celle de la phénytoïne. Il y aurait ainsi des
"hydroxylateurs lents" (peut être 25 %) expliquant les importantes variations interindi­
viduelles (facteur 30) des concentrations sériques obtenues pour des doses de 0,5 à
3 g/j.

9-3.4. Glibornuride
Le glibornuride est métabolisé fortement par le cytochrome P 450. Les métabolites,
dépourvus d'activité notable, sont éliminés dans l’urine (66 %), et dans les fécès, via
la bile (33 %). Les répartitions urinaires seraient les suivantes :
- produits d'oxydation du méthyle en position para du noyau benzénique :
• dérivé hydroxyméthylé : HOH2C-Ar : 6 %,
■ dérivé carboxylique : HOOC-Ar : 7 % ;
- produits d'oxydation du reste R2 (bornyle), au total 68 % :
■ dérivé hydroxyméthylé HOH2C sur C-1 (tête de pont),
• dérivé hydroxyméthylé sur l'un des méthyles du pont C (Me)2 ;
- dérivés d'hydroxylation sur diverses positions du noyau bomane.

9-3-5. Gliclazide
Le gliclazide est métabolisé à plus de 80 % et moins de 20 % sont éliminés dans
l'urine sous forme inchangée.
Le groupe aromatique (para-tolyle) conduit à l'oxydation du méthyle en alcool pri­
maire (hydroxyméthylé) puis acide :
H3C-Ar -> HOH2C-Ar—> HOOC-Ar
Le groupe R2 : azabicyclooctane conduit au /V-oxyde et à des hydroxylations de
divers carbones sp3.
Tous ces métabolites semblent dénués d'activité.
9-3.6. Glipizide
Le glipizide est presque complètement métabolisé par le foie : moins de 10 % de
médicament inchangé dans les excrétats (plus de 80 % dans l'urine, 5 à 10 % dans
les fécès avec un cycle entéro-hépatique de faible importance). Deux grandes voies
métaboliques conduisent :
- au 4-frans-hydroxyglipizide (15 %),
- au 3-c/s-hydroxyglipizide (65 %) ;
il s'agit, dans les deux cas, d'oxydations portant sur le noyau cyclohexyle (reste R2) et
ne fournissant que des composés inactifs.
9-3.7. Glibenclamide
Le glibenclamide est aussi presque complètement biotransformé avant son élimina­
tion biliaire et urinaire. Ici encore, c'est le reste cyclohexyle R2 qui subit l'oxydation en
4-frans-hydroxyglibenclamide (80 % éliminés par voie urinaire) et 3-c/s-hydroxygliben-
clamide (15 % par voie rénale). Le premier de ces produits de biotransformation pré­
senterait une faible activité sans traduction clinique.