Page 123 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

84 MÉDICAMENTS EN RELATION AVEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

9. DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES

9.1. ABSORPTION
Ces molécules peu polaires et quelquefois de lipophilie élevée sont complètement
absorbées par le tractus digestif et ne subissent pas de premier passage hépatique.
Pour le glibenclamide, estomac, duodénum et côlon y participent de manière quan­
titativement comparables (mais plus lentement pour le côlon).
Leur biodisponibilité est élevée et ne dépend que des phénomènes d'absorption
avec cependant des variations interindividuelles de vitesse. Par exemple, pour gliben­
clamide et gliclazide, l'existence de deux populations a pu être démontrée : l'une
"d'absorbeurs rapides", l'autre "d'absorbeurs lents".
Les concentrations plasmatiques maximales sont donc atteintes dans des délais
très variables : glibenclamide de 2 à 6 heures, gliclazide de 4 à 8 heures.

9.2. DISTRIBUTION
Les fixations aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine et faiblement à
l'a-globuline, sont intenses (90 % en général), celle de l'acétohexamide varie de 64 à
85 %. Cette forte fixation a une double influence :
- faiblesse des volumes de distribution, toujours < 0,35 l/kg,
- faiblesse des fractions libres circulantes avec risque de variations notables lors de
déplacements par d'autres médicaments (cf. 12. Interactions médicamenteuses).

9.3. MÉTABOLISATION
9.3.1. Aspects qualitatifs généraux
Essentiellement hépatique, la métabolisation des sulfonylurées utilise les schémas
classiques des biotransformations affectant les divers sites moléculaires.
9.3.1.1. SITE R1
Avec les composés les plus anciens (méthylés, aminés ou chlorés sur le noyau aroma­
tique) :
- les groupes NH2 sont acétylés (carbutamide, métahexamide),
- les groupes CH3 sont oxydés en CH2OH puis COOH (tolbutamide, glibornuride, gli­
clazide, tolazamide, métahexamide),
- le chlore du chlorpropamide reste naturellement inchangé (exemple classique de
stabilisation métabolique),
- le reste acétyle de l'acétohexamide est réduit en CH3-CHOH. Avec les composés
plus récents (présentant un reste -CH2-CH2- (diméthylène) entre le noyau aroma­
tique et la fonction amide), il y a, semble-t-il, déshydrogénation et le chaînon viny­
lique ainsi constitué est oxydé, fournissant ainsi un acide benzoïque substitué par
le groupe sulfonylurée :
Z-CO-NH-CH2-CH2-Ar-SO2-NH-CO-NH-R2
(glipizide, glibenclamide)
X
Z-CO-NH-CH=CH-Ar-SO2-NH-CO-NH-R2
HOOC-Ar-SO2-NH-CO-NH-R2