Page 195 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

156 MÉDICAMENTS EN RELA TION A VEC DES SYSTÈMES HORMONA UX

1.3. DÉRIVÉS DE LA PHÉNYLALANINE

Ils résultent de l'observation de l'effet hypoglycémique (20 %) de la /V-benzoyl-DL-
phénylalanine (500 mg/kg, VO, Souris normale à jeun). Les études de pharmacomodu-
lation entreprises au Japon par H. Shinkai & Y. Sato ont conduit à une série de com­
posés tel que l'amide A 4166 (Ajinomoto, figure 3) - le plus puissant - dont l'activité
est conditionnée par la géométrie trans des substituants du noyau cyclohexane et sur­
tout celle du carbone asymétrique du reste phénylalanyle qui doit être R, c'est-à-dire
de configuration inverse de celle de l'amino-acide naturel.
ÇHgCgHs
,CO.
Ni-r COOC6H5
Me
Me
Figure 3 : A 4166

Le A 4166 provoque, à la dose de 5 mg/kg VO, une augmentation rapide de la
sécrétion d'insuline (supérieure à celle provoquée par le tolbutamide) tant sur l'animal
entier que sur des pancréas perfusés de souris génétiquement diabétiques KK. Le
produit n'entraîne pas de libération de glucagon par le pancréas euglycémique per­
fusé, ce qui lui confère un intérêt particulier en diminuant les risques d'incidents hypo­
glycémiques.

1.4. INSULINOTROPINE

Une autre direction - peut-être prometteuse - concerne l'insulinotropine. Elle a été
proposée en1986 à Harvard par J.F. Habener et ses collaborateurs travaillant sur des
peptides intestinaux initialement appelés "glucagon-like peptides" (GLPs), parce qu'ils
apparaissent dans la transformation des précurseurs du glucagon en glucagon. Un de
ces précurseurs fournit par hydrolyse entre une arginine (R) et l’amino acide suivant,
un peptide comportant 37 résidus d'amino-acides : le GLP-1 (1-37) :
1 6 7 36 37
H-D-E-F-E-R-H-A-E-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-E-G-Q-A-A-L-E-F-l-A-W-L-V-K-G-R-G
L'hydrolyse plus poussée, au niveau de la liaison peptidique 6-7, c'est-à-dire entre
une arginine et une histidine (H), fournit le fragment GLP 1 (7-37) qui stimule le pan­
créas en réponse à l'arrivée de glucose dans l'intestin ; le fragment GLP-1 (1-36) résul­
tant d'une autre coupure au niveau d'une arginine possède, lui aussi, des effets insuli-
notropes.
Ces peptides produisent sur des fragments tissulaires animaux un accroissement
de la concentration d'AMP cyclique et sur des cellules tumorales de rat, productrices
d'insuline, une augmentation de l'acide ribonucléique, messager du gène de l'insuline.
Ces peptides et leurs analogues font l'objet d'essais cliniques par la firme Pfizer.
Comme presque tous les peptides, ils manquent de stabilité par voie orale et présen­
tent une demi-vie très courte.