Page 196 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

2. MEDICAMENTS DU DIABETE SUCRfi UTILISABLES PAR VOIE ORALE 157

1.5. DÉRIVÉS AMIDINOGUANIDINIQUES

Deux dérivés de la guanidine (tableau 2) issus des laboratoires Mac Neil méritent
attention bien que leurs essais cliniques aient été interrompus.

Tableau 2 : Dérivés amidinoguanidiniques

cycle azoté

pirogliride
(McN-3495)

linogliride
(McN-3935)

Le pirogliride produit chez l'animal une baisse dose-dépendante de la glycémie,
mais à la différence des sulfonylurées, aussi bien sur les modèles de rats rendus dia­
bétiques par la steptozotocine que sur les souris génétiquement diabétiques. Ce pro­
duit a été retiré des essais cliniques après l'observation d'élévations de transaminases
en phase II.
A la suite de ces résultats, il a été possible de sélectionner, au sein d'une impor­
tante série d'analogues, le linogliride présentant le même type de profil pharmacolo­
gique. Des essais cliniques portant sur 300 patients entrepris en 1985 ont montré l'ef­
ficacité en terme de baisse de la glycémie à jeun et 2 heures après le repas. Il semble
que les effets observés ne soient pas seulement d'origine pancréatique mais corres­
pondent aussi à une potentialisation des effets de l'insuline au niveau post-récepteur.
Les essais cliniques de phase II ont cessé en 1987 après observation d'une faible
toxicité (effets convulsivants non liés à l'hypoglycémie) pour le système nerveux cen­
tral. La décision d'arrêt de ces essais semble aussi avoir été motivée par la faible
marge de sécurité de ce produit par rapport aux nouvelles sulfonylurées. Cependant
cette direction de recherches mérite certainement attention, notamment pour le
double mécanisme d'action de ces composés.

2. PRODUITS AMÉLIORANT LA SENSIBILITÉ À L'INSULINE

Le mécanisme de résistance à l'insuline accompagnant le DNID, c'est-à-dire la
moindre sensibilité tissulaire à l'hormone est inconnu, mais il est vraisemblable que
les causes en soient multiples. Il n'est donc pas étonnant que la conception de molé­
cules tendant à restaurer cette sensibilité reste empirique.

2.1. DÉRIVÉS DE LA THIAZOLIDINEDIONE ET ANALOGUES

Parmi les dérivés de la thiazolidine-2,4-dione sélectionnés à partir de tests réalisés sur
divers modèles murins, quatre au moins, font ou ont fait l'objet d'essais cliniques : la
ciglitazone, la pioglitazone, le CS 045 et l'englitazone (tableau 3). Si les trois premiers
sont structuralement très voisins avec, sur la position 5 de la thiazolidine, un substi­
tuant benzyle para oxygéné ; l'englitazone est un peu différente : l'oxygène est inclus