Page 201 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

162 MÉDICAMENTS EN RELATION AVEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

C'est la faible activité hypoglycémiante observée avec un antidépresseur, le cicla-
zindol (R3 = R3' = H et R10 = 3-chlorophényle) qui a motivé cette recherche dévelop­
pée par le groupe Wyeth-Ayerst lequel a sélectionné le composé avec R3 et
R3'= méthyle et R10 = phényle. Pour l'instant, le mécanisme proposé invoque une sti­
mulation de l'entrée de glucose dans le muscle.

3. AGONISTES P3

Les récepteurs adrénergiques possèdent la fonction de contrôler la thermorégula­
tion par génération de chaleur à partir des cellules adipeuses à graisse brune. Il serait
ainsi possible, à l'aide de composés suffisamment sélectifs, d'aider les patients
atteints de DNID à contrôler leur glycémie en diminuant leur résistance à l'insuline par
une atténuation de leur obésité.
L'éphédrine, seule ou combinée par exemple à des méthylxanthines (caféine, théo-
phylline) a montré, sans doute, grâce à ses propriétés d'agoniste adrénergique mixte,
une aptitude à réduire le poids corporel d'animaux par diminution thermogénique de
leur graisse brune. Naturellement, il a été nécessaire de rechercher des produits de
sélectivité meilleure, ainsi, par exemple, les quatre composés de structure phénétha-
nolamine (tableau 5) présentent-ils quelque intérêt dans ce domaine.

Tableau 5 : Phénéthanolamines agonistes
R R' X N° de code
-O-CH2-COOMe H H BRL 26 830 A
Me r<-:x^R
hoV-nh^AAr. -O-CH2-COOH H Cl BRL 37 344
-O-CH2-COOMe H Cl BRL 35 135

/O cOOH
\OXCOOH Cl Cl 316 243

Les trois premiers composés sont issus de la recherche des laboratoires
Beecham ; le premier : BRL 26 830 A a fait récemment l'objet d'études cliniques chez
des patients obèses et montre un intéressant potentiel pour traiter les DNID. L'acide
*
R‘R-(±)-4{2[-hydroxy-2 (3-chlorophényl)éthylamino] propyl]phénoxyacétique (BRL 37
344) bénéficie d'un facteur de sélectivité de 400 vis-à-vis des récepteurs atriaux et
de 20 vis-à-vis des p2 trachéaux, mais sur des adipocytes humains n'est qu'un ago­
niste partiel (total chez le rat). Il est utilisé, par voie orale, sous forme de prodrug : BRL
35 135 qui est son ester méthylique, aisément dégradé in vivo par les estérases.
CL 316 243 ou (R, R)-5- [2-[[2(3-chloro phényl)2-hydroxyéthyl]-amino] propyl]-1,3-
benzodioxole-2,2-dicarboxylate de sodium, comporte un noyau benzodioxole avec le
même motif phénéthanolamine et est issu des laboratoires Lederle. Il montre une
meilleure sélectivité pour les récepteurs p3, produit une réduction du poids des ani­
maux et une diminution de leur hyperglycémie. Ce produit dont le devenir pourrait
aussi bien concerner le traitement de l'obésité que celui du DNID est depuis mi-92 en
essais cliniques de phase I.