Page 199 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

160 MÉDICAMENTS EN RELATION AVEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

2.2. DÉRIVÉS PERFLUORÉS

Le groupe Wyeth-Ayerst a mis en évidence les propriétés hypoglycémiantes d'un
groupe d'anilides de perfluoroalkyle R(F) substitués par un groupe méthylène tétrazo-
lyle (figure 5).

Z^\ /NH'N
R(F)—CONH—(X))—CH2—<5. Il R(F)=CF3(CF2)n
N-N
Figure 5 : Dérivés perfluorés
perfluoro-/V-(4-(l/7-tétrazol-5-ylméthyl)phényl]alcanamides

La baisse de la glycémie chez deux modèles génétiques de DNID : les souris
obèses ob/ob - avec baisse parallèle de l'insulinémie - ou diabétiques db/db ; mais
non chez le rat euglycémique. L'activité est maximale pour les composés à reste acyle
en C7 (n = 6) et C8 (n = 7) : WY 49322. Les études de relations structure-activité mon­
trent l'importance de la lipophilie de la chaîne perfluorée.
Ces anilides ont été conçus à partir de l'observation suivante : les dérivés de la
ciglitazone, porteurs d'une chaîne perfluoroalkyle voient leur effet hypoglycémiant ren­
forcé.
Mais le remplacement de la thiazolidinedione par un tétrazole conduit à des pro­
duits également actifs, mais avec des profils différents, ce qui semble valider l'idée de
mécanismes différents.

2.3. HALOGÉNURES DE PHÉNACYLIMIDAZOLIUM
Le bromure de 1-méthyl-3[2-oxo-(3-méthoxyphényl)éthyl]-1H-imidazolium ou LY 177
507 (figure 6) est le prototype d'une série de composés étudiés par Eli Lilly capables
d'améliorer la tolérance au glucose chez des souris diabétiques.
Le mécanisme d'action pourrait correspondre à une stabilisation du stockage
hépatique du glycogène (activation de la glycogène synthase et inhibition de la glyco­
gène phosphorylase).
OMe
/=^ Br-
Me—N^N—CH2—CO
Figure 6 : LY 177 507

2.4. MONOSACCHARIDES À FONCTION BIGUANIDE
Il s'agit ici de produits proches des biguanides tel que (figure 7) le 6-biguanidino-
1,2:3,5-bis-0-(1-méthyléthylidène)-6-désoxy-a-glucofuranose : 3 et le 6-biguanidino-
6-désoxy-2,3,4-O-tribenzyl-a-D-glucopyranoside de méthyle : 4 dont les efficacités,
par voie orale, sont équivalentes à celles de la metformine et de la phenformine sur un
test de tolérance au glucose chez le rat.