Page 304 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

4. LES NORMOUPfalIANTS 265

Tableau 8 Données pharmacocinétiques
Lovastatine Simvastatine Pravastatine
• Absorption (%) 30 rapide et importante 33
• Biodisponiblité (%) <5 4 17-19
(forme ouverte)
cmax (M9 r1) 6,5 après
prise de 10 mg
2-4 1,3-2,4 0,9-2,2
<1/2 (h) 1,1-1,7 2 2-3
(forme ouverte)
• Taux de liaison aux >95 95 (prodrogue 45
protéines plasmatiques (%) et forme active)
• Distribution (%)
- foie 75
- rein, rate, testicules,
surrénales, intestin 4à12
• Elimination rénale (%) 10 13 20
72 h après admin. orale
biliaire (%) 83 60 70
<1/2 M 2 1-1,8

Un autre métabolite, le composé 13, résulte vraisemblablement d'un artefact lors
de la séparation par CLHP : hydrolyse et déshydratation en présence du tampon
phosphate utilisé pour l'élution.

La plus grande polarité de la forme ouverte, P, 8-dihydroxyacide, comparée à i
forme lactonique, pourrait expliquer l'incapacité des enzymes microsomales à cyto­
chrome P450 à métaboliser la forme acide du médicament.
D'après de nombreux auteurs, les deux principaux métabolites actifs sont la forme
acide (ouverte) de la lovastatine et le métabolite 12.
• Les métabolites de la simvastatine sont, en dehors de la forme ouverte (méta­
bolite principal), les dérivés 3P et 6a-hydroxylés.
• La pravastatine ne passe pas la barrière hémato-encéphalique ; elle est retrou­
vée à faibles concentrations dans le lait.
Un de ses principaux métabolites 14A, isolé de l’urine chez l'Homme, est constitué
par le dérivé hydroxylé en 6a; il résulte d’une transposition 1-5. La formation d’un
4,4a-p-époxyde a été postulée ; il conduit par hydratation au 3, 4, 6-triol 14B et par
conjuguaison au glutathion (GSH) au 3,4-dihydroxythioéther 14C ; celui-ci par perte