Page 307 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

268 MÉDICAMENTS EN RELA DON A VEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

des diacides 10 à 20 fois moins actifs ; ils deviennent 100 à 200 fois moins actifs, si
l'hydroxyle en 3 a une configuration 3S. La transformation de cet OH secondaire (en 3)
en OH tertiaire (Sa-CH-j) ou son remplacement par un thioester (acétylthio) fournit des
dérivés de la mévastatine 20 et 10 fois moins actifs. Par contre l'activité, bien que
moindre, persiste par remplacement de l'alcool en 5 par une cétone (prodrogue). Le
passage à l'énone correspondante (A6,7) est par contre nettement défavorable, sur­
tout si la double liaison en 4,4a (du cycle) est réduite.
Le remplacement de l’enchaînement 3,5-dihydroxypentanoïque, par l'acide 3-
hydroxyglutarique (fonction ester à la place de 5-CHOH) conduit à un composé ne
possédant plus que 2 pour cent de l'activité de la mévastatine. Si cette modification
s'accompagne de l'inversion de la configuration de l'hydroxyle en 3 (3a-OH) ou de
son remplacement par H (hémiglutarate), le niveau d’activité est encore diminué : 0,2
et 0,27 % par rapport à celle de la mévastatine.

8.2. INCIDENCE DU SQUELETTE
HEXAHYDRONAPHTALÉNIQUE

Ce noyau joue un rôle fondamental dans l'affinité vis-à-vis de l'enzyme ; celle de la
mévastatine est 10 000 fois plus élevée que celle du substrat naturel. Son remplace­
ment par le cyclohexane conduit à un composé 10 000 fois moins actif que la mévas­
tatine.
- La réduction partielle ou totale du système diénique conjugué ne modifie pas ou
n'abaisse que modérément le niveau d'activité, sous réserve que la jonction des
cycles reste trans, en séries 4,4a ou 5,6-dihydro- et tétrahydrogénées. Le remplace­
ment du méthyle en 3a de la 4,4a-dihydrolovastatine par un enchaînement E-propé-
nyle multiplie par 4 le niveau d'activité. A l'inverse la suppression du méthyle en 7 ou
son remplacement par un groupe isopropyle, dans cette même série, aboutit à des
composés 100 fois moins actifs.
- La tétra-épimérisation (en 1, 7, 8 et 8a) provoque un effondrement de l'activité de
la mévastatine et de son analogue ester en 5 : 400 fois moins actifs.
Le remplacement du méthyle en 3a dans la lovastatine par des groupes 3a-éthyle,
3p-hydroxyméthyle ou la transformation de ce dernier alcool en triène correspondant,
par déshydrogénation métabolique, ne modifie guère son niveau d'activité.
L'introduction d'un OH en 3p de la mévastatine, conduisant à la pravastatine,
s’avère intéressante tant au plan de l'activité intrinsèque que de la spécificité hépa­
tique : 5 fois plus actif ; par contre l'épimérisation de l'hydroxyle en 3p, sa transforma­
tion en phosphate conduisent à des composés respectivement 1,25 et 10 fois moins
actifs ; quant au régioisomère 8aP-OH, il est 25 fois moins actifs. Le produit de réar­
rangement 3,4,4a,5-dién-3a-ol (métabolite 14) est pratiquement inactif.
La présence d'un CH3 en 7P s'avère indispensable pour le maintien de l'activité : sa
suppression ou son remplacement par un groupe isopropyle annule pratiquement
l'activité.