Page 306 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

4 LES NORMOUPÉMIAS1TS 267

HMG-CoA réductase

CoA—CH,—C—SH
COOH z n C-S-C—CH,—CoA NADPH
O Il II 2
acide ^-hydroxy-p-méthylglutarique

mévaldate sous forme d'hémithio-acétal

Schéma 3 : Mécanisme d'action de l'HMG-CoA réductase

N.B. : La pravastatine se distingue des autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase par
sa spécificité d'action au niveau hépatique. Cependant à doses égales, la concentration
hépatique, chez le Rat, est 2,5 fois plus faible que celle de la mévastatine ou de la lovasta­
tine : 30 % de la dose administrée au lieu de 75 % pour les deux autres. On note par
contre des concentrations plus élevées, au niveau des reins (28 %), de la rate (10 %), des
surrénales (15 %) et des testicules (20 %) par rapport à celles qui sont observées dans ces
mêmes tissus, pour la mévastatine et la lovastatine : comprises entre 2 et 8 %.

Cette inhibition est spécifique et réversible. Ces inhibiteurs n'interfèrent pas avec
d'autres enzymes de la biosynthèse du cholestérol, tout au moins à des concentra­
tions proches de leur CI50 vis-à-vis de cette enzyme. Divers essais réalisés sur cel­
lules en culture tendraient à confirmer qu'ils n'agissent que sur cette réductase.

N.B. : Il est connu que les récepteurs LDL sont également activés par les antagonistes
du calcium. Ceux de type I comme le vérapamil ou du type III comme le diltiazem quadru­
plent la capture des LDL des fibroblastes. Cet effet est antagonisé par l'ionophore du cal­
cium A23187. Ces résultats tendent à indiquer que le calcium intracellulaire, en plus du
cholestérol intracellulaire, joue un rôle important dans la régulation de l'activité du récep­
teur à LDL.

8. RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ

8.1. INCIDENCE DU MOTIF 4-HYDROXYLACTONIQUE

Dans sa configuration active (3R,5fî), il constitue un élément essentiel pour la manifes­
tation de l'activité, mais seule la structure ouverte correspondante p.y-dihydroxyacide
est active. La mévastatine, la lovastatine et la simvastatine constituent donc des pro­
drogues, contrairement à la pravastatine, directement active. Toute inversion de la
configuration du syn-diol conduit à des diastéréoisomères 200 à 10 000 fois moins
actifs.
Le blocage des fonctions alcool en 3 et 5 par acétylation fait baisser l'activité inhibi­
trice d'un facteur 100. De même la phosphorylation (O-PO(OH)2) de l'hydroxyle en 5
de la forme ouverte de la mévastatine, de la lovastatine et de la pravastatine, fournit