Page 334 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

4. LES NORMOUPÉMIANTS 295

R3, R4' =t-BuPh2Si: 108
= H : 109 , pravastatine (lactone)
w : CrO3, CH3OH, H2O
y : (Et)3N-SO2-N-CO2Me (réactif de Burgess), benzène
x : CF3SO3SiMe3 (TfOTMS), 2,6-lirtidine
z : Bu4NF, THF, CH3COOH aqueux.

16.3. ACTIVITÉ INHIBITRICE SUR L'HMG-CoA
RÉDUCTASE ET EFFET INHIBITEUR
SUR LA BIOSYNTHÈSE DU CHOLESTÉROL
• Quelques résultats concernant l'activité inhibitrice sur l'HMG-CoA réductase
la biosynthèse du cholestérol, chez le Rat, des sels de sodium de 0,8-dihydroxyacidl
sont rassemblés dans le tableau 12.
En ce qui concerne la sélectivité de l'activité inhibitrice au niveau hépatique, le
composé 22 (sous forme de sel disodique) constitue une des molécules les plus inté­
ressantes. Le facteur de sélectivité (CI50 fibroblaste/CI50 hépatocyte), qui est très
défavorable pour la lovastatine (0,13), est de 33 pour la pravastatine et s'élève à 95
pour le composé 22. Une étude réalisée, à partir de cultures cellulaires de cellules du
Rat (foie, rate, testicules, fibroblastes), sur une série de p,8-dihydroxyacides à struc­
ture nonadiénique ou apparentée, tend à indiquer, que les composés dont les sels de
sodium ont un log P inférieur à 2, possèdent une meilleure sélectivité hépatique. Il
reste à confirmer que cette sélectivité est du même ordre in vivo chez l'Homme.

16.4. RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ
Les résultats d'activité inhibitrice obtenues avec des analogues structuraux des com­
posés 15-22 précédemment décrits illustre l'intérêt des diverses modifications struc­
turales (tableau 13) réalisées au niveau de la chaîne p.y-dihydroxyacide et du motif
aromatique.