Page 336 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

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4. LES NORMOLIPÉMIANTS

16.4.1. Enchaînements 7-arylheptanoïque et hepténoïque
a - Variations au niveau de l'enchaînement dihydroxyacide (CDA).
- La chaîne 3,5-dihydroxyhept-6-énoïque doit avoir une stéréochimie 3R.5S cor­
respondant à la chiralité observée dans les composés méviniques actifs. L'incidence
de la stéréochimie des carbones 3 et 5 porteurs des fonctions alcool apparaît nette­
ment lors de la détermination du niveau d'activité des divers diastéréoisomères : cf.
composé 15 (tableau 13) et rivastatine 21 (tableau14).
- Tous ces inhibiteurs à structure dihydroxyhepténoïque, doivent leur activité à leur
capacité à se comporter comme l'hémithioacétal du mévaldate qui constitue le sub­
strat hémi-réduit précurseur du mévalonate (cf schéma 3 page 265). Ils réagissent
avec le domaine de liaison du site actif de l'enzyme. La réaction suit le mécanisme
postulé pour la catalyse des déshydrogénases, un groupe actif de l'enzyme se com­
portant comme catalyseur acide-base pour faciliter le transfert d'un ion hydrure entre
le nucléotide (NADPH) et le substrat. L'hypothèse de la participation de l'hydroxyle en
5 à ce transport a été évoquée. Le fait que l'ester méthylique du phosphinate 142 soit
nettement moins actif que l'hydroxyphosphinate 143 tendrait à confirmer cette hypo­
thèse. Les précurseurs cétoniques en 5 conservent cependant une activité significa­
tive. Par contre la présence de cette même fonction en 3 (cétone énolisable ; pK#5)
annule l'activité. Sa transformation en alcool tertiaire (R3 = a-CHg) la diminue égale­
ment.
- La fonction carboxylique doit rester libre, ainsi les amides correspondants sont
dénués d'activité.
- Bien que les premiers travaux aient permis d'obtenir des composés à bras de
liaison A-B saturé plus actifs que ceux à motif insaturé, d'une manière générale c'est
l'enchaînement trans CH = CH qui apparaît le plus efficace. Son intégration dans un
cycle comme le naphtalène abaisse nettement l'activité.

Tableau 13 : Activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase
d'analogues structuraux des composés 15-22.

1) ACIDES HEPTANOÏQUES ET HEPTÉNOÏQUES

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