Page 444 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

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6. GÉNÉRA UTÉS SUR LES STÈRO1DES

Ainsi Takano prépare la (+)-estrone à partir du diène de Dane (équation 2) :
La diénone tricyclique (-)-58, optiquement active, réagit en "exo" avec le diène de
Dane sous l'action du chlorure de diéthylaluminium, pour donner 59 ; il suffit d'intro­
duire le méthyle en 13 (alkylation de l'énolate de potassium de la cétone par l'iodure
de méthyle). Celui-ci va se positionner sur la face convexe P de la molécule ; la
séquence se termine par la saturation de la double liaison 9(11), le clivage de l'éther et
la libération par chauffage de cyclopentadiène (réaction de rétro-Diels-Alder), puis la
réduction de la double liaison en 15(16) qui donne la (+)-estrone : le rendement global
est de l'ordre de 30 %.
Quinkert propose une approche analogue.
Narasimhan réalise également une synthèse de la rac-estrone par une réaction de
Diels- Aider bimoléculaire, mais le diène comporte cette fois les futurs carbones 8, 9,
11 et 14.

4.4.2. Réactions de Diels-Alder intramoléculaires

De très nombreux exemples sont connus dans la littérature dont les travaux de
Kametani ("orthoquinodiméthane"), de Stork et de Takahashi.
Utilisation d'intermédiaires "orthoquinodiméthane"
à la synthèse de dérivés de l'estrane

Il est en effet connu que les benzocyclobutènes représentés par A peuvent donner en
général par chauffage "l'orthoquinodiméthane” B ; l'espèce B n'est pas stable mais
peut être piégée par une oléfine C pour conduire au dérivé aromatique D.

Des dérivés tels que A peuvent être engendrés facilement à partir du 2-broml
méthoxyphénylpropanenitrile 60, v/a un benzyne.
Dans la synthèse totale du (+)-estradiol (schéma 9), le dérivé 61 est substitué par le
dérivé halogéné optiquement actif 62 sur le carbone porteur du groupement nitrile ; ce
dernier peut être hydrogénolysé par le sodium dans l'ammoniac liquide pour conduire
à 63 (après clivage du groupement activateur).
L'intermédiaire “orthoquinodiméthane" 64 est engendré par chauffage ; pour des
raisons stériques évidentes, il ne peut se cycliser que dans une conformation exo, ce
qui conduit bien à la fusion trans souhaitée des cycles B et C. De plus, du fait de l’en­
combrement de la face supérieure du cyclopentane (tous les substituants sont p),
l'oléfine s'approchera du diène par la face P de celui-ci, ce qui placera obligatoirement
H9 en position a. La stéréochimie de la synthèse est complètement contrôlée : mal­
heureusement la préparation du synthon 62 est assez longue.
Fukumoto a réalisé en 1990 une synthèse totale de la cortisone basée sur le même
principe.