Page 447 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

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Une jonction c/s des cycles en 9 et 10 est bien obtenue. Ainsi le futur méthyle 19 est
en position p souhaitée, mais H9 est également en p. Bien qu'il s'agisse de la mau­
vaise orientation, la position 9 est devenue épiméhsable, puisque en a d'une cétone :
ceci sera réalisé dans la dernière étape 71 —> 72.
Synthèse de stéroïdes par réactions de Diels-Alder
transannulaires de macrocycles triéniques
Ce concept a été développé par Deslonchamps au Canada, et Takahashi au Japon.
Les macrocycles, surtout polyéniques, comme les macrolides, adoptent des
conformations bien définies. L'amélioration de la puissance des ordinateurs permet,
par des calculs de mécanique moléculaire, une bonne prévision de celles-ci.
A partir de là, il devient possible de prévoir la stéréochimie de toute réaction élec­
trocyclique et, dans le cas présent, celle d'une cyclisation de Diels-Alder.
A titre d'illustration, le schéma 11 représente la synthèse de Takahashi de la 5P-
androst-6-ène-3,17-dione 76.
Le macrocycle 74 est préparé par alkylation intramoléculaire de la dicyanhydrine
73 ; l'anion engendré en position 3 par le sel de lithium du bistriméthyldisilazane est
stabilisé par le groupement nitrile qui y est fixé ; il réagit avec le carbone 4 (portant un
chlore en position allylique) pour conduire à la cyclisation souhaitée ; l'hydrolyse des
deux fonctions donne le triène "tout E" 75, représenté ici dans la conformation calcu­
lée la plus stable : effectivement, le produit tétracyclique 76 est obtenu ; la stéréochi­
mie des centres 5, 8, 9 et 10, créée au cours de la cyclisation, est bien celle qui cor­
respond à la conformation indiquée.

LiN(TMS)2

180° C

Schéma 11

4.5. IMPURETÉS DE FABRICATION

La préparation de stéroïdes nécessitant le plus souvent de multiples étapes, il est
nécessaire de rechercher les intermédiaires de synthèse comme impuretés poten­
tielles.