Page 580 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

12. ANTI-PROGESTATIFS 539

2.3. ORIGINE

Sa découverte résulte de l'étude systématique d'estra-4(5),9(10)-dièn-3-ones substi­
tuées en 110, 17a et 170 (travaux de Roussel-UCLAF), dans le but d'obtenir initiale­
ment de nouveaux contraceptifs.

En 1975, G. Teutsch et A. Belanger montrent que des substituants (R) en 110,
lipophiles, insaturés et de taille < 12 Â, tel qu'un reste vinyle ou aromatique, confèrent
à ce type de structure une affinité élevée vis-à-vis du récepteur de la progestérone ;
en outre, ils décèlent pour certains composés une affinité notable vis-à-vis des récep­
teurs des glucocorticoïdes (en particulier, lorsque Y = OH et X = un groupement
hydrophobe, tel qu'un reste éthynyle, chloroéthynyle ou propynyle).
De nouvelles structures sont alors synthétisées ; elles sont testées in vitro dans le
but de sélectionner un principe actif de type antiglucocorticoïde.
Le RU 38486 se révèle être l'un des composés les plus inhibiteurs de toutes les
actions de la dexaméthasone. En même temps est décelée sa forte affinité pour le
récepteur à la progestérone (environ 5 fois plus d'affinité in vitro que l'hormone natu­
relle), représentant une source potentielle d'effets secondaires dans l'optique d'une
utilisation comme antiglucocorticoïde.
L'analyse de quelques résultats de binding (à 25 °C) relatifs à des dérivés substi­
tués en 11 p de type 17fS-hydroxy-17a-propynylestra-4(5),9(10)-dièn-3-one illustre par­
tiellement le développement de ces recherches (tableau suivant) :
Affinité relative pour le récepteur :
R- à la progestérone aux glucocorticoïdes
(utérus de Lapine) (thymus de Rat)
éthyl- faible faible
vinyl- (RU 42764) 4 3,4
2-thiényl- (RU 28289) 4 3
2-furyl- 1,7 2,8
phényl- 0,9 faible
4-méthoxyphényl- 5 faible
4-fluorophényl- 0,8 faible
mifépristone 5,3 3
progestérone 1 —
dexaméthasone — 1

La mise en évidence d'une particularité du RU 38486 : absence d'effet agoniste de
type progestatif et existence d'un effet antagoniste vis-à-vis des effets de la progesté­
rone, observées sur des tests in vitro, conduit ensuite à essayer la mifépristone sur